Diagnosticering og behandling af hypothyroidisme (lavt stofskifte). Set fra en patients perspektiv
Forfattere: Mel Rowe-Stofskiftepatient gennem 50 år- Rudolf Hoermann- MD PhD, -Peter S. Warmingham- BSc Ingeniør.
Forfatterne er gået sammen i et forsøg på at bringe patientens og lægens perspektiver sammen.
Deres korte biografier findes i slutningen af denne artikel. Ordbog findes længere nede på siden.

Hypothyroidisme (lavt stofskifte) forårsages af utilstrækkelig tilførsel af, eller en reaktion på, skjoldbruskkirtelhormoner i hele kroppen. Lavt stofskifte er det største problem af alle endokrine lidelser, og det påvirker millioner af mennesker over hele verden. Mennesker med lavt stofskifte lider typisk af mangel på energi og mange andre symptomer, heriblandt kuldeintolerance, tør hud, vægtøgning, forstoppelse, langsom bevægelse/tale, manglende sexlyst og tab af hår eller tørt, kruset hår. Når lavt stofskifte ikke bliver rigtigt diagnosticeret og behandlet, vil der til sidst opstå mere alvorlige problemer såsom forhøjet kolesterol, hjerte problemer, fedme, led- og muskelsmerter, gradvist høretab, reproduktive lidelser, depression, problemer med tænderne, karpaltunnel-syndrom, søvnapnø og diabetes. I ekstreme tilfælde vil det endda føre til koma eller død.

På grund af de diffuse symptomer og tendensen hos patienter til at nedtone dem, overses lavt stofskifte ofte som mulig diagnose af både læger og patienter. Når tilstrækkeligt mange symptomer er til stede til at berettige yderligere undersøgelser, vil din læge, i overensstemmelse med de eksisterende retningslinjer ^{1, 2,} bestille en test af det skjoldbruskkirtel-stimulerende hormon (TSH), hypofysehormonet som stimulerer produktionen af hormoner fra skjoldbruskkirtlen. Hvis TSH resultatet er inden for referenceområdet, bliver lavt stofskifte normalt afvist som en mulig diagnose. Hvis TSH overstiger området for referencen, og en opfølgende blodprøve for stofskifte-hormonet frit T4 (FT4) er inden for området, vil lavt stofskifte i mange tilfælde også blive afvist. Patienten får at vide, at blodprøveresultatet er “normalt”, og at symptomerne må skyldes noget andet. Blodprøven frit T3 (FT3), som er betydeligt mere biologisk aktiv end FT4, bliver stort set ignoreret. Klinisk evaluering er stort set blevet afløst af TSH- og FT4 -blodprøverne, som vi senere i artiklen vil vise er utilstrækkelige. Af disse grunde er omfanget af udiagnosticeret/utilstrækkeligt behandlet lavt stofskifte enormt og anerkendes ikke. Dette afspejles af den amerikanske Thyroid Association (ATA) som anslår, at 20 millioner amerikanere har en form for sygdom i skjoldbruskkirtlen, og at op imod 60% er uvidende om deres tilstand ^3.

Udover de ovennævnte problemer har patienterne heller ikke let adgang til de grundlæggende oplysninger, der er nødvendige for at opdage, at deres symptomer ikke er normale, og for at forstå, hvilke prøver og evalueringer der bør foretages. Læger er ikke tilstrækkeligt informeret om fordelen ved at kombinere klinisk evaluering med biokemiske tests ⁴. Disse problemstillinger påvirker også kommunikation og samarbejdet mellem patient og læge. Selvom der er udtømmende videnskabelige undersøgelser om alle facetter af lavt stofskifte, findes der ikke kortfattede, omfattende oplysninger til forbedret diagnostik og behandling, støttet af videnskabelige beviser, til rådighed for nogen af parterne.

Hensigten med dette dokument er at opfylde begge parters behov med følgende forslag til mere effektiv diagnosticering og behandling:

1. Den nuværende diagnostiske protokol baseret på TSH efterfulgt af FT4 er ineffektiv til pålidelig diagnosticering af en stor andel af patienter med lavt stofskifte og bør ændres ^{5 – 9}

2. Diagnose bør omfatte en gennemgang af patientens fulde sygehistorie.

3. Diagnosen bør indeholde en vurdering af patientens symptomer, da de afspejler både skjoldbruskkirtlens status og patientens bekymringer ¹⁰

4. Ved test af symptomer og tegn på sygdom bør FT4, FT3, reverse T3 (RT3), TSH, TPOAb, TgAb (kun hvis TPOAb er negativ og TSH er høj), kortisol, D Vitamin, og ferritin inkluderes. Fortolkningen af blodprøveresultaterne diskuteres nedenfor i afsnittet: Generelle anbefalinger for diagnostiske og behandlingsmæssige procedurer 

5. Hvis tegn og symptomer er til stede, bør en ultralydsscanning af skjoldbruskkirtlen udføres, uanset sværhedsgraden af biokemiske anormaliteter.

6. Hvis lavt stofskifte diagnosticeres, bør patientens FT4 og FT3- niveauer øges nok til at fjerne tegn/symptomer på lavt stofskifte ^₁₁ uden at fremprovokere tegn/ symptomer på hyperthyreiodisme (højt stofskifte). TSH bør ikke anvendes til at bestemme medicindoseringen.

Omfanget og alvoren af lavt stofskifte

Lavt stofskifte forekommer meget hyppigere end det generelt anerkendes. En undersøgelse i The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) konkluderede på basis af deres database bestående af 17,353 patienter, at 9,2% havde “klinisk signifikant stofskiftesygdom” baseret på biokemiske kriterier 1². Dette antal omfattede både patienter med lavt og højt stofskifte; dog ender patienter med højt stofskifte ofte med at få lavt stofskifte som følge af ablations-behandling (f.eks. behandling med radioaktivt jod). I det omfangsrige studie Colorado Thyroid Disease, oversteg 9,5% af resultaterne desuden den øvre reference for TSH ¹³. Inden for disse procentdele af patienter med biokemisk lavt stofskifte vil der være nogle, der ikke er klinisk hypothyroide. På samme måde vil nogle af de mennesker, der har TSH inden for reference, være klinisk hypothyroide.

Yderligere bevis på omfanget af stofskifteproblemer finder vi i et skøn fra The American Thyroid Association, der viser, at:  “20 millioner amerikanere har en form for sygdom i skjoldbruskkirtlen” og at “op til 60% er uvidende om deres tilstand” ³. Det blev også bemærket, at “kvinder er 5 til 8 gange mere tilbøjelige end mænd til at have stofskifteproblemer” ³
Når disse skøn vurderes sammen med de to undersøgelser, der viser, at henholdsvis flere end 50% og 75 % af patienterne ikke er tilfredse med deres behandling ^14,15, er det let at se, at lavt stofskifte er et stort problem, med alvorlige konsekvenser. Udover bogstaveligt talt hundredvis af symptomer forbundet med lavt stofskifte, der forårsager enorme lidelser, kan
u-diagnosticeret/utilstrækkeligt behandlet lavt stofskifte føre til mere alvorlige problemer såsom højt kolesteroltal, hjerteproblemer, depression, kronisk træthed, overvægt, karpaltunnelsyndrom, led- og muskelsmerter/ømhed, gradvist høretab, reproduktive lidelser, paradentose, diabetes, koma og i ekstreme tilfælde endog døden.

Hvordan diagnosticeres lavt stofskifte pt.

Det afgørende spørgsmål er, hvordan man på pålidelig vis diagnosticerer en patient som værende enten hypothyroid, euthyroid eller hyperthyroid. Patienter plejer at gå til deres læge på grund af symptomer; disse symptomer kan være specifikke såvel som u-specifikke. Der er dog nogle symptomer, der opstår langt hyppigere hos patienter med lavt stofskifte end hos raske patienter, og de har en stor betydning for diagnosticeringen.

Desværre gør de officielle retningslinjer, at gennemgangen af symptomerne stort set er afløst af den angiveligt følsomme TSH skjoldbruskkirtel -funktionstest _^(1,2). Diagnosticering bygger i øjeblikket næsten udelukkende på TSH- testen og en opfølgende FT4 test i forhold til referenceintervaller. Men retningslinjerne anfører, at:

“En retningslinje er ikke beregnet til at træde i stedet for lægens dom, diagnosticering og behandling af bestemte patienter”. Det anføres også, at:

“Vi opfordrer læger til at bruge disse oplysninger i forbindelse med deres bedste kliniske vurdering.”

Disse udsagn ignoreres stort set fuldstændigt til fordel for næsten total favorisering af/ fokus på TSH og FT4 blodprøver. Hvis diagnosticering var så let og hverken krævede god dømmekraft eller yderligere viden om patienten, kunne det gøres mere effektivt af en computer, men det er dog tydeligvis ikke tilfældet, som det følgende vil vise.

Gennemgang af den nuværende diagnostiske praksis

1..Den nuværende diagnostiske praksis har vist sig at være utilstrækkelig gennem erfaringer fra millioner af patienter med lavt stofskifte og vurderinger fra mange stofskifte-eksperter over hele verden. De følgende grunde viser hvorfor (bemærk, at mere detaljerede informationer fra underbyggende videnskabelige undersøgelser findes i afsnittet referencer):

En normal skjoldbruskkirtel virker hovedsagelig som et resultat af TSH “signal” fra hypofysen som svar på Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) “signal” fra hypothalamus i hjernen, og som svar på serum FT4 og FT3 niveauer: med andre ord en kontrolsløjfe. ”kontrolsløjfen” synes at være langt mere kompleks end tidligere antaget med vigtige konsekvenser for diagnosticering og behandling af sygdomme i skjoldbruskkirtlen ¹⁶. Den faktiske reaktion fra hvert af disse områder vil variere meget fra individ til individ. Som følge deraf har hver person sine egne stofskifte-parametre, hvor han/hun har det optimalt.

Flere videnskabelige studier har vist, at referenceområder baseret på individers specifikke stofskifte-blodprøver omtrent var halveret i forhold til befolknings-referencer. Dette gør sig gældende for alle stofskifte-lundersøgelser ^17-25. Så det kan være meget vildledende at sammenligne et individs TSH, FT4 eller FT3 undersøgelsesresultater med den meget større referenceramme for den samlede befolkning i forsøget på at identificere afvigelser ^{5, 26}. Derudover er den nuværende øvre referencegrænse for TSH, som er beregnet ud fra gruppedata, forsætligt blevet sat endnu højere, end man kunne forvente fra den normale fordeling for at undgå en overflod af falske positive diagnoser, hvilket i stedet kan resultere i en overflod af falske negative diagnoser ^{5, 26 – 28}.

Uanset hvilken referenceramme, der anvendes, fortæller TSH os ikke det, vi har brug for at vide om skjoldbruskkirtlens status hos en given person.

2. Gruppestudier har vist, at TSH, især indenfor referenceområdet, ikke engang  hænger godt sammen med de biologisk aktive skjoldbruskkirtelhormoner FT4 og FT3 29 og har ubetydelig sammenhæng med skjoldbruskkirtlens vævs effekter og resulterende symptomer, som er patientens primære bekymring ^{4 – 9}.

3. Lavt stofskifte er et resultat af nedsatte kropsfunktioner, som skyldes en utilstrækkelig omdannelse af skjoldbruskkirtel-hormoner i cellerne og vævet i hele kroppen. Men, som det ses i figur 1, er lavt stofskifte ikke kun forårsaget af en underaktiv skjoldbruskkirtel som følge af en autoimmun sygdom (primært lavt stofskifte som følge af Hashimotos) eller efter ablationsbehandling*, men kan også være resultatet af mange andre årsager:

A. En dysfunktion i hypothalamus/ hypofysesystemet, som resulterer i utilstrækkelig stimulering af skjoldbruskkirtlen fra TSH. (central hypothyroidisme)

B. Utilstrækkelig omdannelse af pro-hormonet T4 til det biologisk aktive T3 (konverteringssvigt).

C. Overdreven omdannelse af T4 til Reverse T3 (RT3), en biologisk inaktiv “spejlbillede”-version af T3. “RT3 er en fremragende markør for nedsatte cellulære T4- og T3- niveauer, der ikke registreres af TSH eller serum T4- og T3- niveauer” ³⁰. Der er også tegn på RT3 binding til membran-receptorer og hypo-metaboliske påvirkninger.¹¹.

D. En tendens til at FT3, det biologisk aktive skjoldbruskkirtel-hormon som har vist sig at hænge bedst sammen med symptomer, aftager med alderen, hvilket nogle gange resulterer i symptomer på lavt stofskifte, der ofte overses og vurderes som blot at være aldersrelateret ^{31, 32}

E. Mangler i variabler (som påvirker transporten af serum stofskiftel-hormon til organer og celler i kroppen, så serum stofskifte-niveauer ikke altid i tilstrækkelig grad afspejler skjoldbruskkirtlens vævs effekter) ³⁰

F. Mangler i de forstyrrende variabler, vist i figur 1, som påvirker, hvordan tilgængelige stofskifte-hormoner metaboliseres på celleniveau

G. Nedsat respons eller nedsat sensitivitet på vævsniveau til stofskiftehormoner– for det meste på grund af genetiske syndromer som forårsager stofskiftehormon resistens – hvor TSH ikke undertrykkes eller påvirkes på trods af forhøjede mængder cirkulerende serum stofskiftehormoner

Summa summarum, lavt stofskifte har en bred vifte af potentielle årsager, og det udløses når en eller flere af disse årsager resulterer i utilstrækkelige cellulære niveauer af stofskiftehormoner, med deraf følgende hæmmet kropsfunktion.

Som vist i figur 1, vil antallet af mellemliggende procesvariabler og forstyrrende variabler* mellem effekten af stofskiftehormonerne på cellulært niveau og en TSH blodprøve umuliggøre en akkurat sammenhæng mellem de to, hvilket gør TSH utilstrækkelig som det primære diagnostiske værktøj ^{16 33-.37}.

4. Når en TSH-undersøgelse overstiger referencen, følges den generelt af en FT4- undersøgelse. Hvis FT4- undersøgelsen falder indenfor referenceområdet, (som på en eller anden måde er blevet accepteret som værende “normal”) klassificeres det som subklinisk skjoldbruskkirtel-dysfunktion, og behandling bliver generelt tilbageholdt, med mindre TSH overstiger 10 mlU/L. Gyldigheden af den referenceramme er derfor en kilde til stor bekymring ^{26, 38}.

Uheldigvis er referenceområdet for FT4 (og også FT3) ikke godt standardiseret blandt forskellige testmaskin-producenter, men baseret på generelle værdier eller på store databaser af raske voksne uden stofskiftesygdomme ^{39, 40, 41}. I stedet er disse reference-områder lokalt fastlagt i de små serier af testdata, som er tilgængelige på ethvert laboratorium, kun undtaget data fra patienter, som formodes at have stofskifte-problemer baseret på et fejlagtigt TSH- referenceområde. Patienter med klinisk lavt stofskifte med TSH indenfor referenceområdet, folk med skjulte sygdomme såsom u-diagnosticeret primært lavt stofskifte eller autoimmune sygdomme, og patienter som tager stofskiftemedicin kan alle inkluderes i databasen.

Så brugen af den yderst mangelfulde idé om en TSH–reference til identificering af lavt stofskifte forurener/ødelægger referenceområderne for FT4 og FT3. (gør endda referencen misvisende) Derudover kan sammenligningen af individuelle prøver med gruppereference-områder være meget misvisende, når man forsøger at identificere en anormalitet/afvigelse, som det også tidligere er gennemgået her ^{26 – 28}.

Som opsummering følger den nuværende diagnostiske praksis generelt de offentlige retningslinjer, som foreskriver laboratorieprøver for TSH og FT4, som sammenlignes med befolkningsbaserede referenceområder. Selvom det generelt ikke anerkendes og følges, siger retningslinjerne også;

Behandlingsbeslutninger skal baseres på den uafhængige vurdering af sundhedspersonale og hver patients individuelle forhold. En retningslinje er ikke beregnet til at træde i stedet for lægens vurdering i forbindelse med diagnosticering og behandling af udvalgte patienter

I et andet afsnit er det anført;  “Vi opfordrer læger til at bruge disse oplysninger i forbindelse med deres bedste kliniske vurdering”

Desværre ignoreres den kliniske vurdering oftest til fordel for biokemisk evaluering med TSH og FT4 blodprøver i sammenligning med gruppereference-områder (med alle de iboende fejl der tidligere er beskrevet). Dette er en overtrædelse af både sund fornuft og grundlæggende matematiske principper.

Kombineret med stofskiftepatienters tendenser til at nedtone egne symptomer har disse fejlagtige diagnostiske procedurer resulteret i et stort antal fejlbehandlede (/utilstrækkeligt behandlede) stofskiftepatienter. Værre endnu, ubehandlet lavt stofskifte vil i sidste ende medføre endnu flere alvorlige problemer, som tidligere nævnt. Så set ud fra en patients synspunkt er vi nødt til at anerkende potentielle symptomer på lavt stofskifte og blive bedre til at formidle vores bekymringer til læger. Læger er til gengæld nødt til at erkende, at den aktuelt fremherskende diagnostiske praksis har alvorlige begrænsninger, og at der er en bedre tilgang, der understøttes af videnskaben. I den forbindelse er figur 1 beregnet til klart at vise de store processer og forstyrrende variabler, der påvirker skjoldbruskkirtlens vævseffekter. Fra synsvinklen af denne proces kan vi vælge og vurdere andre foranstaltninger, der, kombineret med lægens kliniske vurdering og viden, vil resultere i mere effektive diagnoser. Faktisk skal laboratoriedata ikke fortolkes uden kendskab til patientens historie og den kliniske undersøgelse.

Figur 1. Processer og variabler der påvirker skjoldbruskkirtlen

Gennemgang af figur 1

Som tidligere nævnt, er der en kontrolsløjfe, der cirkulerer rundt i skjoldbruskkirtlen, hypothalamus og hypofysen. Under normale forhold resulterer dette i en produktion af T4, T3 og TSH, der opfylder det enkelte menneskes behov for stofskifte-hormoner, men disse såkaldte individuelle referencepunkter kan være væsentligt forskellige fra individ til individ ^{5,16 -26}.

Skjoldbruskkirtlen frigiver to hormoner, T4 og T3, ud til kredsløbet. Den største del af det udskilte hormon er T4, og T3 udgør kun en lille del. Begge hormoner er overvejende bundet til proteiner (thyroxinbindende globulin (TBG), albumin og transthyretin), når de går ind i blodbanen. Den minutiøse fraktion, som i virkeligheden er ubunden, kaldes FT3 og FT4. Kun de frie hormoner er biologisk aktive, og FT3 er langt mere aktiv end FT4.

Som vist i figur 1, er der en omdannelsesproces, der bestemmer balancen mellem FT4, FT3 og RT3 på vævs- og serumniveauer. Mens FT4 er det fremherskende ekstracellulære stofskiftehormon er T3 det vigtigste intracellulære. Det betyder, at T4 omdannes til T3 og dermed aktiveres biologisk ved indgangen til cellerne. Konverterings-processen er påvirket af en række forstyrrende variabler, herunder niveauer af jod, selen, ferritin, zink, og endda TSH.

Derudover er der en anden proces, der aktivt transporterer stofskiftehormoner gennem cellemembranen. Den er ikke blot et resultat af diffusion* (Diffusion forekommer bl.a. ved sammenblanding af stoffer og ved kemiske reaktioner, hvorved antallet af molekyler ændres, og koncentrationsforskelle opstår); Den er også påvirket af en række variabler ³³.

Endelig påvirkes processen, som omdanner stofskiftehormonerne og skaber den generelle vævseffekt i hele kroppen, på celleniveau af co-faktorer som D-vitamin, kortisol og TSH ^{42 – 44}.

Så ikke alene er der flere skjoldbruskkirtel-relaterede processer, der i sagens natur er forskellige fra person til person, der er også en række forstyrrende variabler, der påvirker den endelige reaktion på stofskiftehormoner på celleniveau.

Eftersom skjoldbruskkirtelniveauer/effekter ikke kan måles direkte, må indirekte foranstaltninger anvendes i stedet. Som vist i figur 1 er den eneste sandsynlige indirekte måling af vævs effekter TSH, FT4, FT3 og RT3. På grund af alle de indgribende processer og forstyrrende variabler, der kommer mellem TSH og vævs effekter og fordi TSH er blevet afvist som en præcis diagnostisk måling af euthyreoidisme tidligere i denne diskussion af analyse.

Forskere har konkluderet, at ”de biologiske påvirkninger af stofskifte-hormoner i de perifere væv – og ikke TSH koncentrationer – afspejler den kliniske sværhedsgrad af hypothyroidisme og manglen på euthyreoidisme” ³⁵. De demonstrerede også i det samme forsøg, at:

1. TSH og/eller T4 niveauer er dårlige indikatorer for vævets niveauer og kan dermed ikke anvendes på en stor procentdel af patienter for at afgøre, om en person har normale stofskifte-niveauer på vævsniveau, og at; 

2.  RT3 korrelerer omvendt med resultaterne af den fysiske ydeevne og at T3/RT3 forholdet er en nyttig indikator for vævsniveauer af stofskiftehormoner ⁶.

Fra en anden undersøgelse blev det konkluderet, at “RT3 er en fremragende markør for nedsatte cellulære T4 og T3 niveauer, der ikke registreres af TSH eller serum T4 og T3 niveauer” ³⁰

Et studie af sammenhængen mellem en funktionstest af skjoldbruskkirtlen og et sammensat resultat af typiske symptomer på lavt stofskifte konkluderede, at de hang bedst sammen med FT3 målt i urin, men signifikante forskelligheder kunne ikke forklares med FT3 alene ³⁴.

Da vi kun har relativt få og endnu ikke fuldt udviklede målemetoder, som kan påvise niveauer af skjoldbruskkirtelvæv og -effekt, må vi overveje andre muligheder. Disse omfatter hvilestofskifte, BMI og kolesterol-niveauer. Ifølge erfaringer og videnskabelige oplysninger er symptomer og måling af reflekser de bedste kandidater til diagnosticering. Som der står i retningslinjerne, “tidlige såvel som nylige undersøgelser viser en stærk sammenhæng mellem lavt stofskifte og anklens refleks, som er en målemetode, der sjældent bruges i nuværende aktuelle kliniske praksisser i dag” ¹. Dette vil måske blive endnu mere nyttigt nu, hvor objektive undersøgelser for måling af reflekser er blevet udviklet til at omfatte millisekundmålinger.

Endvidere er der blevet udviklet en samlet liste over tegn og symptomer, inklusiv reflekshastighed, som “kan give et værdifuldt estimat af den individuelle grad af lavt stofskifte”. Den samlede oversigt korrelerer lige så godt eller bedre med parametre, som viser tegn på lavt stofskifte i vævet, sammenlignet med det cirkulerende stofskiftehormon eller TSH. På basis af dette studie inkluderes positive sandsynlige værdier og negative sandsynlige værdier for hvert symptom sammen med sensitivitet og specificitetsværdier, og det viser deres relevans for diagnosen ¹⁰.

Generelle anbefalinger for diagnostiske og behandlingsmæssige procedurer

Det bør bemærkes, at en læge ikke kan diagnosticere med perfekt sikkerhed, end ikke baseret på den medicinske forhistorie, tegn og symptomer såvel som blodprøveresultater. Hver diagnose er dybest set en sandsynlighedsberegning; der er en grad af usikkerhed forbundet med den. Den ultimative test for hypothyroidisme omfatter et vellykket forsøg med medicinering. Hvis symptomerne forbedres tilstrækkeligt med stofskiftemedicin til at bedre FT4 og FT3 niveauer, er diagnosen forsøgsvist understøttet.

1. Diagnoser bør være resultat af en omfattende gennemgang af alle patientevalueringer, begyndende med en fuld gennemgang af patientens sygehistorie. Dette kan klarlægge en familiehistorik med lavt stofskifte, en usædvanlig modtagelighed overfor infektioner, en traumatisk skade på skjoldbruskkirtlens område, fluoridering i de lokale vandværk, jodmangel, en aldersrelateret påvirkning af FT3 niveauer, og andre tegn. Tegn og symptomer bør være en væsentlig overvejelse. Valideret metodik er blevet inkluderet ¹⁰. Endvidere, på grund af mangelfulde intervaller, som tidligere beskrevet, bør FT4 og FT3 i den nederste halvdel af referencen betragtes som potentielle indikatorer på lavt stofskifte. Ligeledes bør RT3 i den øvre del af referenceområdet, med FT3 i den nedre del af referenceområdet, betragtes som udtryk for lavt stofskifte. FT4 og FT3 bør også tolkes i forhold til hinanden ^{31, 38. 44}. Både FT4 og FT3 ligger typisk bedst i den øverste halvdel af referencerne. Hvis FT4 ligger under middel, bør FT3 ligge i den øvre ende af referencen, eller efter behov for at sikre korrekt medicinering ⁴⁴. Hvis kortisol ligger lavt i referenceområdet, kan lavere niveauer af FT4 og FT3 være effektive, som beskrevet nedenfor. Hvis kortisol ligger over referencen, kan FT4 og FT3 være nødt til at ligge højere i området. TSH er kun nyttig i forhold til identifikation af åbenlyst primært lavt stofskifte. (TSH> 10 mIU / L, FT4 under referenceområdet), og til at skelne mellem primær og centralt lavt stofskifte. Det er vigtigt at huske, at alle stofskifteprøver, især FT3, kan være kompromitteret, hvis der er tale om mere alvorlig ikke stofskifterelateret comorbiditet* såsom infektion (lungebetændelse, blodforgiftning), traumer, ondartet kræft, hjertesvigt, blodprop i hjertet, kronisk nyresvigt, skrumpelever eller syreforgiftning ved diabetes/diabetisk ketoacidose ⁴⁵.

2. Hvis tegn og symptomer er betydelige, men biokemiske abnormiteter er mindre, kan en ultralydsundersøgelse af skjoldbruskkirtlen afsløre karakteristiske traumer fra Hashimotos Thyroiditis eller en reduceret/utilstrækkelig skjoldbruskkirtel-volumen.

3. Ved tilstrækkelig dokumentation for lavt stofskifte bør patienten igangsættes med et behandlingsforsøg med stofskiftemedicin. Der er mange kontroverser om den aktuelt foretrukne medicin, som er syntetisk levothyroxin (Eltroxin/Euthyrox) (L-T4) ⁴⁶. L-T4 er bestemt lettere at administrere, da det har en halveringstid på omkring syv dage og kan tages én gang om dagen. Dog producerer den humane skjoldbruskkirtel T4 til T3 i et forhold på ca. 13:1 efter vægt, og den ekstra mængde T3, der er nødvendig, skal komme fra omdannelsen af T4 i forskellige kropsvæv. Dosering bør først justeres efter symptomer og dernæst efter FT4 og FT3. Det er fuldstændig ineffektivt at dosere en hypothyroid patient med det ene formål at få TSH -niveauet indenfor referenceområdet ud fra gruppeundersøgelsesdata ^{36, 37, 47}. Yderligere dosisjustering bør følges individuelt ud fra lindring af symptomer og tolerance af medicindoseringen.

4. Mens L-T4 monoterapi virker for mange stofskiftepatienter, er der andre, der kræver tilsætning af L -T3 for at få det godt. “Selvom tidligere metaanalyser ikke har været i stand til at finde klare fordele ved behandlingen af individer med lavt stofskifte med en kombination af L-T4 og L-T3, er den fortsatte interesse i sådanne tilgange til substitutionsbehandling berettiget på grund af metodologiske mangler i de fleste af de tidligere undersøgelser ” ⁴⁸. Andre studier af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 er endt i to grundlæggende kategorier:

De der ikke fandt målbare effekter, men hvor et flertal af deltagerne fik det bedre af denne behandling ^{5,49 – 52}, og

De, der fandt en målbar forbedring og hvor deltagerne fik det bedre af denne behandling ^{53 – 58}.

Udover undersøgelserne af effekten af tilskud af L-T3 med en portion af den tidligere L-T4 dosis, er der også andre studier, som undersøger effekten af FT3 på FT4’s forhold i sammenligning med kontrolgrupper, ved brug af kun L-T4-medicinering. I mange undersøgelser blev det konkluderet, at forholdet af FT3 til FT4 var lavere hos patienter, som blev behandlet med T4 medicin end hos den euthyreoide/raske kontrolgruppe, og at FT3 niveauer var signifikant lavere hos L-T4 behandlede patienter end hos ubehandlede ikke hypothyreoide/raske patienter med autoimmun thyroiditis, trods lavere TSH og højere FT4 niveauer i den behandlede gruppe”^{44, ,59-62}. Derudover bliver der nu stillet spørgsmålstegn ved jodothyronin deiodinasernes rolle “da de er blevet indblandet i både en manglende evne til at normalisere serumniveauer af triiodothyronin (T3) og i den mangelfulde løsning på hypothyreoide symptomer” ^{63, 64}.

5. På grund af de vedvarende symptomer hos nogle patienter med lavt stofskifte, som behandles med L-T4 og har normal TSH, har the European Thyroid Association (ETA) oprettet en specialgruppe for at undersøge en række relevante emner. Med ETA’s lange forhistorie til støtte af behandling af lavt stofskifte med L-T4 med formålet at bringe TSH indenfor referenceområdet, er det meget afslørende, at specialgruppen erkendte de samme problemer, som her er diskuteret ovenfor. Som følge deraf fortsatte de med at promovere L-T4 monobehandling som den foretrukne metode, men åbnede døren for kombinationen af L-T4 plus L-T3 -behandling som en eksperimentel tilgang i visse tilfælde, som de afgrænsede/ridsede op. Så specialgruppen anerkendte endelig, at der er omstændigheder, som kræver kombinationsbehandling, mens de tydeliggjorde de fornødne omhyggeligt kontrollerede tiltag ⁶⁵.

På baggrund af denne erkendelse er spørgsmålet ikke længere, om der virkelig er patienter med lavt stofskifte, der har brug for L-T3 såvel som L-T4-behandling, men hvor mange der er, og hvordan man bedst kan diagnosticere og behandle dem. En lovende metode kan opstå fra en nylig undersøgelse, der viste betydelig variation i den biokemiske reaktion på L-T4 behandling og dokumenterede en sammenhæng med effektiviteten af konverteringen ⁴⁴. I denne henseende kan forholdet af FT3 til FT4 tilbyde en enkel og billig måde at estimere omdannelses-effektivitet og vejlede i tilsætningen af T3 til behandlingsregimet. Gentest for polymorfi i DIO2 genet kan også komme til at spille en fremtidig rolle i identifikationen af patienter med afvigende evner til at konvertere T4 til T3 og kravet til forskellige behandlingsmuligheder ⁶⁶. Dette understreger nødvendigheden af individualiserede behandlingsstrategier.

Sammenfattende forbliver L-T4 monobehandling det foretrukne valg på grund af sin lange halveringstid og bekvemmeligheden ved en enkelt daglig dosis, og den antagelse, at T4 generelt omdannes til T3, som det er påkrævet. Der er dog hastigt akkumulerende beviser for, at L-T4 monoterapi ikke altid sikrer et passende niveau af FT3, end ikke når medicindosen justeres for at bringe FT4 og TSH tilbage indenfor deres respektive referenceområder. Nogle patienter med lavt stofskifte finder dette utilstrækkeligt og rapporterer om fortsatte symptomer. Hvis behandlet tilstrækkeligt med en kombination af L-T4 plus L-T3, viser talrige undersøgelser, at et flertal af disse patienter foretrækker det frem for L-T4 monobehandling. Flere undersøgelser har også identificeret mulige årsager til den manglende normalisering af T3 under L-T4 monobehandling. Især kan patienter som er født uden kirtel eller med en deform/ikke fungerende kirtel ofte befinder sig i denne kategori.

Udover den direkte fordel ved at opnå tilstrækkelige FT3 niveauer, har nogle undersøgelser konkluderet, at lave FT3 niveauer er risikofaktorer for arterieforkalkning og alvorlige hjerteproblemer (MACE*) ^{67, 68}.

6. Ved tilsætning af L-T3 til stofskiftepatientens medicinering, bør det bemærkes, at de omregningstabeller der er tilgængelige, fejlagtigt viser, at 100 mcg af L-T4 = 60mg NDT/ Thyroid = 25 mcg af L-T3. Dette indebærer, at 100 mcg af L-T4 svarer til 25 mcg L-T3, altså et forhold på 4 til 1. Hvis det var tilfældet, ville 60 mg NDT/ Thyroid svare til kun 75 mcg af L-T4, da det indeholder 39 mcg af T4 og 9 mcg T3 (39+(9 gange 4) = 75).

Desuden har undersøgelser vist, at det korrekte forhold af T4 til T3 er tættere på 3 til 1; dermed svarer 60 mg NDT/ Thyroid til kun 66 mcg af L-T4 ^{1, 69,70}.

7. Det bør bemærkes, at L-T3 doser bør deles i to til en morgen- og en tidlig eftermiddagsdosis ⁷¹. Da L-T3 når den maksimale effekt efter 3-4 timer og derefter falder, giver denne opdeling en mere jævn effekt i løbet af hele dagen. Derudover anbefaler retningslinjerne ^1,2, at “blodprøve til vurdering af serum FT4 skal indsamles før dosering, fordi niveauet vil blive kortvarigt forøget med op til 20% efter indtag af Eltroxin/ Euthyrox (L-T4) “. Af samme grund bør L-T3 medicin udskydes til efter blodprøven for FT3 for at undgå falske forhøjede resultater ⁷².

8. Da alle har individuelle stofskifteproces-niveauer til forsyning af den fornødne vævs effekt, som diskuteret ovenfor, kan specifikke målværdier for stofskifteprøver ikke overføres til individer. Stofskiftehormoner bør udskrives efter behov for at fjerne symptomer og tegn på lavt stofskifte uden at skabe symptomer eller tegn på for meget stofskiftehormon. På grund af variationer i dosisrespons og den åbenlyse uoverensstemmelse mellem TSH og FT3 under LT4, er undersøgelser af FT4 og FT3 de mest værdifulde undersøgelser til monitorering af patientens fremgang ved øgede doser af stofskiftemedicin ^{58 – 60}. Patienter ønsker blot at have det så godt som muligt. Hvis de overdoseres, kommer der uønskede reaktioner, såsom hjertebanken, irritabilitet, øget svedproduktion, søvnløshed og rystende hænder; disse symptomer kan tilbageføres ved reduktion af stofskiftemedicin. De langsigtede følgevirkninger af underbehandling er ofte større end de kortsigtede følger af overbehandling, som hurtigt kan identificeres og rettes.

9. Reverse T3 (RT3) er en normal følge af omdannelsen af T4 til T3. Ved nogle forhold, herunder ved medicinering med L-T4 hos nogle patienter, vil der, blive produceret overskydende RT3, fulgt af mindre T3. RT3 og andre ikke-klassiske stofskiftehormoner har længe været betragtet som inaktive nedbrydningsprodukter og deres vigtige fysiologiske roller er først for nylig blevet anerkendt ^{16, 73, 74}.

For meget RT3 indikerer problemer med konvertering, ikke en direkte stofskifte-hormon-mangel. Det kan være del af en reaktion på svær og længerevarende stress, som er kendetegnet ved forhøjede kortisolniveauer, hvilket til gengæld hæmmer 5-deiodinase enzym Type 1 og konverteringen af T4 til T3 ^{75, 76}. Konverteringen af T4 til T3 bliver ineffektiv, mens der ophobes RT3 ⁷⁷. Det sidste kan betragtes som “giftaffald”, der bliver i kroppen selv efter normaliseringen af stressreaktionen, fordi ubalancen af RT3/T3 i sig selv fortsat kan hæmme 5-deiodinase enzym Type 1.

Øgningen af RT3 synes at være forbigående hos de fleste raske mennesker. Der er dog rapporter, der kæder patienternes problemer med symptomer på lavt stofskifte sammen med vedvarende forhøjede RT3 niveauer ⁷⁸. Disse patienter vil muligvis reagere positivt på behandling, selvom mange eksperter ikke anerkender ”RT3 dominans -teorien ” og vil nægte at behandle denne tilstand.

Andre postulerede årsager til reverse T3 dominans omfatter et bredt spektrum af abnormiteter såsom: “Leptinresistens; Inflammation (NF kappa-B); Slankekure; Mangel på næringsstoffer såsom lavt jern, selen, zink, krom, vitamin B6 og B12, vitamin D og jod; Lavt testosteron; Lavt væksthormon; Insulinafhængig diabetes; Smerte; Stress; Miljømæssige toksiner; Fri radikal belastning; Hæmoragisk chok; Leversygdom; Nyresygdom; Alvorlig eller systemisk sygdom; Alvorlig skade, Kirurgi; Giftmetal -eksponering” ⁷⁸.

En vellykket behandling indebærer generelt en korrektion af enhver identificerbar årsag og derefter symptomatisk reduktion af for meget T4 og gradvis stigning af T3 niveauer indtil RT3 nærmer sig midten af sin reference og Frit T3 den øverste del af sin reference ⁷⁸.

10. Det bør bemærkes, at TSH -niveauet hos en L-T4 behandlet patient ofte er supprimeret til under referenceområdet, ved indtag af tilstrækkelig mængde stofskiftemedicin^{79 – 81}.Et undertrykt TSH- niveau betyder kun, at patienten er blevet hyperthyroid, hvis der er symptomer på højt stofskifte på grund af for høje niveauer af FT4 og FT3. Desuden er serumniveauet af stofskifte-hormoner en sum af både naturligt stofskiftehormon og stofskiftemedicin. Som medicindoseringen øges, mindskes produktionen af både TSH og de naturlige skjoldbruskkirtel-hormoner. Som følge deraf øges ligevægten af serumniveauerne ikke ved små startdoser af stofskiftemedicin. Kun når TSH ikke længere stimulerer produktionen af naturlige stofskiftehormoner, eller er undertrykt, vil serum-skjoldbruskkirtel-niveauerne afspejle yderligere øgning i stofskiftemedicin ³⁷.

Bekymringer for, om en undertrykt TSH uden medfølgende forhøjelse af frie stofskifte-hormoner vil forårsage knogleskørhed er ubegrundede ^{82 – 86}.“Stofskiftehormoner forårsager ikke knogleskørhed, de regulerer kun stofskiftet og derfor hastigheden af den aktuelle knogledannelse eller- knogletab.” Knoglenedbrydning eller- opbygning hænger sammen med en kombination af følger af “kønshormoner, DHEA *, Vitamin D, og væksthormoner.” Løsningen er at rette andre mangler, i stedet for at opretholde suboptimale stofskiftehormon-niveauer ⁸⁷. For eksempel er knoglepåvirkninger primært blevet fundet hos kvinder i overgangsalderen, hvor der er en stærk påvirkning og en modulerende rolle fra østrogener.

Det bør bemærkes, at TSH også har en direkte positiv antiresorptiv (knoglestyrkende) effekt på knogler, som er uafhængig af stofskiftehormonernes proces og gør interaktionen endnu mere kompleks ^{88, 89}.

11. Formålet med bestemmelse af medicindosis for en patient bør være at få patienten medicineret med den fornødne eller optimale dosis så hurtigt som muligt. Dosis og timing kan variere ud fra individuelle behov. Hos en ellers rask patient uden anden sygdom kan startdosis være højere, mens en patient med tidligere hjerteproblemer kan have brug for en mere gradvis og omhyggelig tilpasning af L-T4 dosis under nøje klinisk overvågning.

 Vigtige udslagsgivende faktorer ville være tilstedeværelsen af en del af skjoldbruskkirtlen eller størrelsen af resten, hvor patienter uden skjoldbruskkirtel/deform kirtel ville behøve en større dosis, samt patientens vægt eller BMI. Der er blevet foreslået nogle regelsæt, som indledende kan fungere som et groft estimat af den endelige dosis, som i u-problematiske tilfælde ville være den samme som startdosen ^{90 -92}. Dosis bør derefter vurderes og justeres efter behov med lindring af symptomer som den vigtigste prioritet. Mens svære alvorlige symptomer og frie stofskiftehormoner kan reagere hurtigere – inden for en måned eller deromkring – kan den endelige symptomatiske lindring tage flere måneder, da der er behov for tid til kroppens heling. For TSH tager det 6 til 8 uger efter påbegyndelse af behandling eller ændring af L-T4 dosis, før der opnås ligevægt i niveauer med de perifere hormoner. Mellemliggende målinger er af ringe værdi.

I modsætning til udbredt praksis bør man ikke forlade sig på TSH som den dominerende faktor for behandlingens succes eller som hovedmål for dosisbestemmelse; den ligevægt, der er fastslået hos en rask befolkningsgruppe, kan ikke overføres direkte og kan derfor ikke anvendes til en behandlet gruppe i L-T4- behandling. Dette fænomen, som længe har været kendt af praktiserende fagfolk, er for nylig blevet dokumenteret af store kliniske undersøgelser ^{47, 58, 93.}

12. Stofskiftepatienter ligger ofte for lavt i intervallerne for D vitamin og ferritin, som tidligere nævnt ^94,95. Da træthed er et af de mest udbredte symptomer på lavt stofskifte, bør B12 også testes, og alle tre bør optimeres. Anbefalingerne for målværdierne for 25 -hydroxy D vitamin varierer i de forskellige retningslinjer; det burde være mindst 50ng/ ml, ifølge D Vitamin -rådet ⁹⁶, ferritin burde være over 100 ng/mL ⁹⁷, og B12 burde optimalt være over 500 pg/ml ⁹⁸.

(Bemærk: Variationer kan forekomme efter tilstand, køn, alder og anvendt metode).

13. En række medicinske tilstande, såsom comorbiditet med autoimmun thyroiditis (Sprue*) eller den hypothyroide tilstand i sig selv, medikamenter og mad, der muligvis påvirker absorptionen af eksternt administrerede stofskiftehormoner bør tages med i betragtning ⁹⁹.

14. Reaktionen på et givent hormonniveau, som defineret ved måling af stofskiftehormoner i kredsløbet, kan være genstand for variation og modifikation af forskellige påvirkninger, der bestemmer skjoldbruskkirtlens vævs effekter. Disse påvirkninger kan være genetiske, men omfatter også alder, kropsvægt, miljømæssige temperaturer, giftige kemikalier og mange andre.

15. Diabetes type 1 er udbredt som en anden autoimmun lidelse hos patienter med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen¹⁰⁰. Det samme gælder for Addisons sygdom. Derfor bør en morgen kortisolmåling og blodsukkermåling foretages. Selv en lav normal skjoldbruskkirtel-funktion har været kædet sammen med en højere risiko for type 2 diabetes¹⁰¹. Derudover kan insulinfølsomhed hos patienter med type 2-diabetes variere efter skjoldbruskkirtlens funktion og derfor kan tilpasning af behandling være nødvendig ved skiftende skjoldbruskkirtel-funktion.

Central eller sekundær lavt stofskifte er ofte en del af en mere kompleks hypothalamus eller hypofyselidelse. Dette kræver en komplet evaluering og biokemisk undersøgelse af alle hypofyse-hormoner og tilknyttede afhængige organer. I tilfælde af mistanke om eller dokumenteret kortisolmangel af enten central oprindelse eller i forbindelse med binyrerne, er det vigtigt at udskyde enhver medicinbehandling indtil den fornødne korrektion af kortisol er foretaget.

Kilde:
http://www.thyroiduk.org.uk/
http://www.thyroiduk.org.uk/tuk/TUK_PDF
Oversat med tilladelse af Peter Warmingham-
Peter kan kontaktes på denne e-mailadresse: peter@warmingham.plus.com
Oversat af Joan Lowe, Heidi Byberg, Anett Kromann & Amalie Wessberg Kolze
Udgivet 7. november 2016

Ordbog

Om forfatterne: 

Professor Dr Rudolf Hoermann, MD PhD

Rudolf modtog sin MD og ph.d. fra universitetet i München, Tyskland og er certificeret Internist og Endokrinolog. Hans uddannelse omfattede et fællesskab med Harvard University, Boston, USA. Rudolf har I løbet af sin karriere arbejdet i forskellige stillinger på førende universiteter i Tyskland. Han har også stået i spidsen for Institut for Department of General Medicine, Gastroenterology og Endocrinology at Klinikum Luedenscheid, (et større universitetshospital) i ti år. Han er medlem af talrige medicinske samfund.

Rudolf’s interesse i Thyroidology og hans store erfaring i grundforskning og klinisk forskning er dokumenteret af forfatterskab eller co-forfatterskab på mere end 100 artikler eller anmeldelser i peer-reviewede tidsskrifter, mange bøger og mange internationale videnskabelige præsentationer.

M L Rowe, stofskiftepatient:

Mel har været stofskiftesyg i halvtreds år. Det meste af årrækken, blev han u-tilstrækkeligt testet og var u-diagnosticeret. Han har en BS og MS i Engineering, brugte femogtredive år i bilindustrien, og blevet grundigt uddannet i Design of Experiments og statistisk analyse, alt i høj grad for at lette sin forskning i stofskiftesygdomme i løbet af de sidste seks år.

Efter at have fundet MedHelp Thyroid Forum for år tilbage, lærte Mel vigtigheden omkring FT3 på skjoldbruskkirtlens vævs effekter, herunder symptomer, som sætter ham i stand til at optimere sit FT3 niveau og han har det meget bedre. Mel tilbringer dagligt sin tid til at forske i lavt stofskifte og hjælpe andre stofskiftepatienter i hele verden.

Mel kom til den erkendelse, at behovet for klare og præcise oplysninger om de utilstrækkelige nuværende tests og behandlinger af lavt stofskifte, og anbefalinger til forbedringer, let kunne forstås og følges op af stofskiftepatienter. I løbet af Mel’s undersøgelser var han meget imponeret over de videnskabelige undersøgelser hans medforfattere havde frembragt. Den igangværende debat og i sidste ende partnerskab var uvurderlig for udviklingen og færdiggørelsen af dette dokument.

Peter S. Warmingham BSc MIET:

I 1972 fik Peter en bachelorgrad I Honours i Electrical and Electronic engineering. Han afsluttede 46 års service ved Rolls Royce som en elektronikingeniør. I de sidste ti år, før han gik i 2011, arbejdede han på vurderinger af elektronisk udstyr, der anvendes for pålidelighed i sikkerhedskritisk instrumentering og kontrolsystemer.

I 1995 begyndte Peter at studere først fibromyalgi og senere lavt stofskifte, og blev involveret i lokale og nationale selvhjælpsgrupper, og tilsluttede sig Thyroid UK i 2003. Peter har før haft artikler offentliggjort i Fibromyalgi Association britiske magasiner, Thyroid UK nyhedsbreve og hjemmeside, East Midlands Fibromyalgia Support Group’s newsletter og Environmental Issues Forum (EIF) newsletter. 

I 2010 offentliggjorde Dr. John Lowe Peters artikel om fortolkningen af TSH blodprøve- resultater i online-tidsskriftet Thyroid Science, hvilket førte til de første reaktioner fra både Rudolf og Mel som i sidste ende førte til at de tre startede samarbejdet omkring denne artikel.

Forfatterne erklærer sig uafhængige og uden interessekonflikt der ville kunne påvirke i forhold til udarbejdelsen af denne rapport. Vi har ikke modtaget finansiel støtte fra private, firmaer eller fonde til vores arbejde med denne rapport.

Copyright © reserved by Mel Rowe, Rudolf Hoermann and Peter Warmingham.

Kilder:

*To symptomer (kulde-intolerance og nedsat puls) viste positive og negative prædiktive værdier under 70%, og blev derfor udelukket fra den nye score.

Er patienten en kvinde yngre end 55 år skal der ved den kliniske bedømmelse lægges 1 point oveni summen givet af symptomer og tegn. Hypothyroidisme bestemmes ved højere score end 5 point, personen er euthyroid ved score under 3 point – scores mellem 3 og 5 point falder personen i en mellemgruppe. 

Fig. 6-7. Der er givet stigende doser Eltroxin/Euthyrox til 3 patienter og sammenhørende værdier af TSH og frit T4 er målt og indført på grafen.
Der ses en hel klar sammenhæng mellem TSH og frit T4 for den enkelte og klar forskel patienterne imellem.   

Fastlægges referenceværdierne ud fra en befolkningsundersøgelse vil de store individuelle forskelle gøre dem uegnede til bedømmelse af hvad der er normalt for den enkelte.