Diagnosticering/behandling af lavt stofskifte, set fra en patients perspektiv


Diagnosticering og behandling af hypothyroidisme (lavt stofskifte). Set fra en patients perspektiv
Forfattere: Mel Rowe-Stofskiftepatient gennem 50 år- Rudolf Hoermann- MD PhD, -Peter S. Warmingham- BSc Ingeniør.
Forfatterne er gået sammen i et forsøg på at bringe patientens og lægens perspektiver sammen.
Deres korte biografier findes i slutningen af denne artikel. Ordbog findes længere nede på siden.


Hypothyroidisme (lavt stofskifte) forårsages af utilstrækkelig tilførsel af, eller en reaktion på, skjoldbruskkirtelhormoner i hele kroppen. Lavt stofskifte er det største problem af alle endokrine lidelser, og det påvirker millioner af mennesker over hele verden. Mennesker med lavt stofskifte lider typisk af mangel på energi og mange andre symptomer, heriblandt kuldeintolerance, tør hud, vægtøgning, forstoppelse, langsom bevægelse/tale, manglende sexlyst og tab af hår eller tørt, kruset hår. Når lavt stofskifte ikke bliver rigtigt diagnosticeret og behandlet, vil der til sidst opstå mere alvorlige problemer såsom forhøjet kolesterol, hjerte problemer, fedme, led- og muskelsmerter, gradvist høretab, reproduktive lidelser, depression, problemer med tænderne, karpaltunnel-syndrom, søvnapnø og diabetes. I ekstreme tilfælde vil det endda føre til koma eller død.

På grund af de diffuse symptomer og tendensen hos patienter til at nedtone dem, overses lavt stofskifte ofte som mulig diagnose af både læger og patienter. Når tilstrækkeligt mange symptomer er til stede til at berettige yderligere undersøgelser, vil din læge, i overensstemmelse med de eksisterende retningslinjer 1, 2, bestille en test af det skjoldbruskkirtel-stimulerende hormon (TSH), hypofysehormonet som stimulerer produktionen af hormoner fra skjoldbruskkirtlen. Hvis TSH resultatet er inden for referenceområdet, bliver lavt stofskifte normalt afvist som en mulig diagnose. Hvis TSH overstiger området for referencen, og en opfølgende blodprøve for stofskifte-hormonet frit T4 (FT4) er inden for området, vil lavt stofskifte i mange tilfælde også blive afvist. Patienten får at vide, at blodprøveresultatet er “normalt”, og at symptomerne må skyldes noget andet. Blodprøven frit T3 (FT3), som er betydeligt mere biologisk aktiv end FT4, bliver stort set ignoreret. Klinisk evaluering er stort set blevet afløst af TSH- og FT4 -blodprøverne, som vi senere i artiklen vil vise er utilstrækkelige. Af disse grunde er omfanget af udiagnosticeret/utilstrækkeligt behandlet lavt stofskifte enormt og anerkendes ikke. Dette afspejles af den amerikanske Thyroid Association (ATA) som anslår, at 20 millioner amerikanere har en form for sygdom i skjoldbruskkirtlen, og at op imod 60% er uvidende om deres tilstand 3.

Udover de ovennævnte problemer har patienterne heller ikke let adgang til de grundlæggende oplysninger, der er nødvendige for at opdage, at deres symptomer ikke er normale, og for at forstå, hvilke prøver og evalueringer der bør foretages. Læger er ikke tilstrækkeligt informeret om fordelen ved at kombinere klinisk evaluering med biokemiske tests 4. Disse problemstillinger påvirker også kommunikation og samarbejdet mellem patient og læge. Selvom der er udtømmende videnskabelige undersøgelser om alle facetter af lavt stofskifte, findes der ikke kortfattede, omfattende oplysninger til forbedret diagnostik og behandling, støttet af videnskabelige beviser, til rådighed for nogen af parterne.

 

Hensigten med dette dokument er at opfylde begge parters behov med følgende forslag til mere effektiv diagnosticering og behandling:

  1. Den nuværende diagnostiske protokol baseret på TSH efterfulgt af FT4 er ineffektiv til pålidelig diagnosticering af en stor andel af patienter med lavt stofskifte og bør ændres 5 – 9 
  1. Diagnose bør omfatte en gennemgang af patientens fulde sygehistorie.
  1. Diagnosen bør indeholde en vurdering af patientens symptomer, da de afspejler både skjoldbruskkirtlens status og patientens bekymringer 10
  1. Ved test af symptomer og tegn på sygdom bør FT4, FT3, reverse T3 (RT3), TSH, TPOAb, TgAb (kun hvis TPOAb er negativ og TSH er høj), kortisol, D Vitamin, og ferritin inkluderes. Fortolkningen af blodprøveresultaterne diskuteres nedenfor i afsnittet: Generelle anbefalinger for diagnostiske og behandlingsmæssige procedurer 
  1. Hvis tegn og symptomer er til stede, bør en ultralydsscanning af skjoldbruskkirtlen udføres, uanset sværhedsgraden af biokemiske anormaliteter.
  1. Hvis lavt stofskifte diagnosticeres, bør patientens FT4 og FT3- niveauer øges nok til at fjerne tegn/symptomer på lavt stofskifte 11 uden at fremprovokere tegn/ symptomer på hyperthyreiodisme (højt stofskifte). TSH bør ikke anvendes til at bestemme medicindoseringen.
Referatet burde give tilstrækkelig general information til, at en potentiel patient med lavt stofskifte kan deltage i en drøftelse om, hvordan de foregående forslag til anvisninger følges, og hvis der ønskes mere detaljerede oplysninger, kan patienten give sin læge en kopi af alle 38 sider.

http://www.thyroiduk.org.uk/tuk/

Det følgende er en detaljeret gennemgang af disse forslag sammen med de understøttende videnskabelige beviser, som behøves til besvarelsen af spørgsmål fra læger og nysgerrige patienter, som ønsker at vide mere. Det udgør dog ikke medicinsk rådgivning og har heller ikke til hensigt at give specifikke medicinske/ lægelige anbefalinger.


Omfanget og alvoren af lavt stofskifte

Lavt stofskifte forekommer meget hyppigere end det generelt anerkendes. En undersøgelse i The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) konkluderede på basis af deres database bestående af 17,353 patienter, at 9,2% havde “klinisk signifikant stofskiftesygdom” baseret på biokemiske kriterier 12. Dette antal omfattede både patienter med lavt og højt stofskifte; dog ender patienter med højt stofskifte ofte med at få lavt stofskifte som følge af ablations-behandling (f.eks. behandling med radioaktivt jod). I det omfangsrige studie Colorado Thyroid Disease, oversteg 9,5% af resultaterne desuden den øvre reference for TSH 13. Inden for disse procentdele af patienter med biokemisk lavt stofskifte vil der være nogle, der ikke er klinisk hypothyroide. På samme måde vil nogle af de mennesker, der har TSH inden for reference, være klinisk hypothyroide. 

Yderligere bevis på omfanget af stofskifteproblemer finder vi i et skøn fra The American Thyroid Association, der viser, at:  “20 millioner amerikanere har en form for sygdom i skjoldbruskkirtlen” og at “op til 60% er uvidende om deres tilstand” 3. Det blev også bemærket, at “kvinder er 5 til 8 gange mere tilbøjelige end mænd til at have stofskifteproblemer” 3
Når disse skøn vurderes sammen med de to undersøgelser, der viser, at henholdsvis flere end 50% og 75 % af patienterne ikke er tilfredse med deres behandling 14,15, er det let at se, at lavt stofskifte er et stort problem, med alvorlige konsekvenser. Udover bogstaveligt talt hundredvis af symptomer forbundet med lavt stofskifte, der forårsager enorme lidelser, kan
u-diagnosticeret/utilstrækkeligt behandlet lavt stofskifte føre til mere alvorlige problemer såsom højt kolesteroltal, hjerteproblemer, depression, kronisk træthed, overvægt, karpaltunnelsyndrom, led- og muskelsmerter/ømhed, gradvist høretab, reproduktive lidelser, paradentose, diabetes, koma og i ekstreme tilfælde endog døden.

 

Hvordan diagnosticeres lavt stofskifte pt.

Det afgørende spørgsmål er, hvordan man på pålidelig vis diagnosticerer en patient som værende enten hypothyroid, euthyroid eller hyperthyroid. Patienter plejer at gå til deres læge på grund af symptomer; disse symptomer kan være specifikke såvel som u-specifikke. Der er dog nogle symptomer, der opstår langt hyppigere hos patienter med lavt stofskifte end hos raske patienter, og de har en stor betydning for diagnosticeringen.

Desværre gør de officielle retningslinjer, at gennemgangen af symptomerne stort set er afløst af den angiveligt følsomme TSH skjoldbruskkirtel -funktionstest (1,2). Diagnosticering bygger i øjeblikket næsten udelukkende på TSH- testen og en opfølgende FT4 test i forhold til referenceintervaller. Men retningslinjerne anfører, at:

“En retningslinje er ikke beregnet til at træde i stedet for lægens dom, diagnosticering og behandling af bestemte patienter”. Det anføres også, at:

“Vi opfordrer læger til at bruge disse oplysninger i forbindelse med deres bedste kliniske vurdering.”

Disse udsagn ignoreres stort set fuldstændigt til fordel for næsten total favorisering af/ fokus på TSH og FT4 blodprøver. Hvis diagnosticering var så let og hverken krævede god dømmekraft eller yderligere viden om patienten, kunne det gøres mere effektivt af en computer, men det er dog tydeligvis ikke tilfældet, som det følgende vil vise.

 

Gennemgang af den nuværende diagnostiske praksis

1..Den nuværende diagnostiske praksis har vist sig at være utilstrækkelig gennem erfaringer fra millioner af patienter med lavt stofskifte og vurderinger fra mange stofskifte-eksperter over hele verden. De følgende grunde viser hvorfor (bemærk, at mere detaljerede informationer fra underbyggende videnskabelige undersøgelser findes i afsnittet referencer):

En normal skjoldbruskkirtel virker hovedsagelig som et resultat af TSH “signal” fra hypofysen som svar på Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) “signal” fra hypothalamus i hjernen, og som svar på serum FT4 og FT3 niveauer: med andre ord en kontrolsløjfe. ”kontrolsløjfen” synes at være langt mere kompleks end tidligere antaget med vigtige konsekvenser for diagnosticering og behandling af sygdomme i skjoldbruskkirtlen 16. Den faktiske reaktion fra hvert af disse områder vil variere meget fra individ til individ. Som følge deraf har hver person sine egne stofskifte-parametre, hvor han/hun har det optimalt.

Flere videnskabelige studier har vist, at referenceområder baseret på individers specifikke stofskifte-blodprøver omtrent var halveret i forhold til befolknings-referencer. Dette gør sig gældende for alle stofskifte-lundersøgelser 17-25. Så det kan være meget vildledende at sammenligne et individs TSH, FT4 eller FT3 undersøgelsesresultater med den meget større referenceramme for den samlede befolkning i forsøget på at identificere afvigelser 5, 26. Derudover er den nuværende øvre referencegrænse for TSH, som er beregnet ud fra gruppedata, forsætligt blevet sat endnu højere, end man kunne forvente fra den normale fordeling for at undgå en overflod af falske positive diagnoser, hvilket i stedet kan resultere i en overflod af falske negative diagnoser 5, 26 – 28.

Uanset hvilken referenceramme, der anvendes, fortæller TSH os ikke det, vi har brug for at vide om skjoldbruskkirtlens status hos en given person.

2. Gruppestudier har vist, at TSH, især indenfor referenceområdet, ikke engang  hænger godt sammen med de biologisk aktive skjoldbruskkirtelhormoner FT4 og FT3 29 og har ubetydelig sammenhæng med skjoldbruskkirtlens vævs effekter og resulterende symptomer, som er patientens primære bekymring 4 – 9.

3. Lavt stofskifte er et resultat af nedsatte kropsfunktioner, som skyldes en utilstrækkelig omdannelse af skjoldbruskkirtel-hormoner i cellerne og vævet i hele kroppen. Men, som det ses i figur 1, er lavt stofskifte ikke kun forårsaget af en underaktiv skjoldbruskkirtel som følge af en autoimmun sygdom (primært lavt stofskifte som følge af Hashimotos) eller efter ablationsbehandling*, men kan også være resultatet af mange andre årsager:

 

A. En dysfunktion i hypothalamus/ hypofysesystemet, som resulterer i utilstrækkelig stimulering af skjoldbruskkirtlen fra TSH. (central hypothyroidisme)

B. Utilstrækkelig omdannelse af pro-hormonet T4 til det biologisk aktive T3 (konverteringssvigt).

C. Overdreven omdannelse af T4 til Reverse T3 (RT3), en biologisk inaktiv “spejlbillede”-version af T3. “RT3 er en fremragende markør for nedsatte cellulære T4- og T3- niveauer, der ikke registreres af TSH eller serum T4- og T3- niveauer” 30. Der er også tegn på RT3 binding til membran-receptorer og hypo-metaboliske påvirkninger.11.

D. En tendens til at FT3, det biologisk aktive skjoldbruskkirtel-hormon som har vist sig at hænge bedst sammen med symptomer, aftager med alderen, hvilket nogle gange resulterer i symptomer på lavt stofskifte, der ofte overses og vurderes som blot at være aldersrelateret 31, 32

E. Mangler i variabler (som påvirker transporten af serum stofskiftel-hormon til organer og celler i kroppen, så serum stofskifte-niveauer ikke altid i tilstrækkelig grad afspejler skjoldbruskkirtlens vævs effekter) 30

F. Mangler i de forstyrrende variabler, vist i figur 1, som påvirker, hvordan tilgængelige stofskifte-hormoner metaboliseres på celleniveau

G. Nedsat respons eller nedsat sensitivitet på vævsniveau til stofskiftehormoner– for det meste på grund af genetiske syndromer som forårsager stofskiftehormon resistens – hvor TSH ikke undertrykkes eller påvirkes på trods af forhøjede mængder cirkulerende serum stofskiftehormoner

Summa summarum, lavt stofskifte har en bred vifte af potentielle årsager, og det udløses når en eller flere af disse årsager resulterer i utilstrækkelige cellulære niveauer af stofskiftehormoner, med deraf følgende hæmmet kropsfunktion.

Som vist i figur 1, vil antallet af mellemliggende procesvariabler og forstyrrende variabler* mellem effekten af stofskiftehormonerne på cellulært niveau og en TSH blodprøve umuliggøre en akkurat sammenhæng mellem de to, hvilket gør TSH utilstrækkelig som det primære diagnostiske værktøj 16 33-.37.

4. Når en TSH-undersøgelse overstiger referencen, følges den generelt af en FT4- undersøgelse. Hvis FT4- undersøgelsen falder indenfor referenceområdet, (som på en eller anden måde er blevet accepteret som værende “normal”) klassificeres det som subklinisk skjoldbruskkirtel-dysfunktion, og behandling bliver generelt tilbageholdt, med mindre TSH overstiger 10 mlU/L. Gyldigheden af den referenceramme er derfor en kilde til stor bekymring 26, 38

Uheldigvis er referenceområdet for FT4 (og også FT3) ikke godt standardiseret blandt forskellige testmaskin-producenter, men baseret på generelle værdier eller på store databaser af raske voksne uden stofskiftesygdomme 39, 40, 41. I stedet er disse reference-områder lokalt fastlagt i de små serier af testdata, som er tilgængelige på ethvert laboratorium, kun undtaget data fra patienter, som formodes at have stofskifte-problemer baseret på et fejlagtigt TSH- referenceområde. Patienter med klinisk lavt stofskifte med TSH indenfor referenceområdet, folk med skjulte sygdomme såsom u-diagnosticeret primært lavt stofskifte eller autoimmune sygdomme, og patienter som tager stofskiftemedicin kan alle inkluderes i databasen.

Så brugen af den yderst mangelfulde idé om en TSH–reference til identificering af lavt stofskifte forurener/ødelægger referenceområderne for FT4 og FT3. (gør endda referencen misvisende) Derudover kan sammenligningen af individuelle prøver med gruppereference-områder være meget misvisende, når man forsøger at identificere en anormalitet/afvigelse, som det også tidligere er gennemgået her 26 – 28.

Som opsummering følger den nuværende diagnostiske praksis generelt de offentlige retningslinjer, som foreskriver laboratorieprøver for TSH og FT4, som sammenlignes med befolkningsbaserede referenceområder. Selvom det generelt ikke anerkendes og følges, siger retningslinjerne også;

Behandlingsbeslutninger skal baseres på den uafhængige vurdering af sundhedspersonale og hver patients individuelle forhold. En retningslinje er ikke beregnet til at træde i stedet for lægens vurdering i forbindelse med diagnosticering og behandling af udvalgte patienter

I et andet afsnit er det anført;  “Vi opfordrer læger til at bruge disse oplysninger i forbindelse med deres bedste kliniske vurdering”

Desværre ignoreres den kliniske vurdering oftest til fordel for biokemisk evaluering med TSH og FT4 blodprøver i sammenligning med gruppereference-områder (med alle de iboende fejl der tidligere er beskrevet). Dette er en overtrædelse af både sund fornuft og grundlæggende matematiske principper.

Kombineret med stofskiftepatienters tendenser til at nedtone egne symptomer har disse fejlagtige diagnostiske procedurer resulteret i et stort antal fejlbehandlede (/utilstrækkeligt behandlede) stofskiftepatienter. Værre endnu, ubehandlet lavt stofskifte vil i sidste ende medføre endnu flere alvorlige problemer, som tidligere nævnt. Så set ud fra en patients synspunkt er vi nødt til at anerkende potentielle symptomer på lavt stofskifte og blive bedre til at formidle vores bekymringer til læger. Læger er til gengæld nødt til at erkende, at den aktuelt fremherskende diagnostiske praksis har alvorlige begrænsninger, og at der er en bedre tilgang, der understøttes af videnskaben. I den forbindelse er figur 1 beregnet til klart at vise de store processer og forstyrrende variabler, der påvirker skjoldbruskkirtlens vævseffekter. Fra synsvinklen af denne proces kan vi vælge og vurdere andre foranstaltninger, der, kombineret med lægens kliniske vurdering og viden, vil resultere i mere effektive diagnoser. Faktisk skal laboratoriedata ikke fortolkes uden kendskab til patientens historie og den kliniske undersøgelse.

Figur 1. Processer og variabler der påvirker skjoldbruskkirtlen

Gennemgang af figur 1

Som tidligere nævnt, er der en kontrolsløjfe, der cirkulerer rundt i skjoldbruskkirtlen, hypothalamus og hypofysen. Under normale forhold resulterer dette i en produktion af T4, T3 og TSH, der opfylder det enkelte menneskes behov for stofskifte-hormoner, men disse såkaldte individuelle referencepunkter kan være væsentligt forskellige fra individ til individ 5,16 -26.

Skjoldbruskkirtlen frigiver to hormoner, T4 og T3, ud til kredsløbet. Den største del af det udskilte hormon er T4, og T3 udgør kun en lille del. Begge hormoner er overvejende bundet til proteiner (thyroxinbindende globulin (TBG), albumin og transthyretin), når de går ind i blodbanen. Den minutiøse fraktion, som i virkeligheden er ubunden, kaldes FT3 og FT4. Kun de frie hormoner er biologisk aktive, og FT3 er langt mere aktiv end FT4.

Som vist i figur 1, er der en omdannelsesproces, der bestemmer balancen mellem FT4, FT3 og RT3 på vævs- og serumniveauer. Mens FT4 er det fremherskende ekstracellulære stofskiftehormon er T3 det vigtigste intracellulære. Det betyder, at T4 omdannes til T3 og dermed aktiveres biologisk ved indgangen til cellerne. Konverterings-processen er påvirket af en række forstyrrende variabler, herunder niveauer af jod, selen, ferritin, zink, og endda TSH.

Derudover er der en anden proces, der aktivt transporterer stofskiftehormoner gennem cellemembranen. Den er ikke blot et resultat af diffusion* (Diffusion forekommer bl.a. ved sammenblanding af stoffer og ved kemiske reaktioner, hvorved antallet af molekyler ændres, og koncentrationsforskelle opstår); Den er også påvirket af en række variabler 33.

Endelig påvirkes processen, som omdanner stofskiftehormonerne og skaber den generelle vævseffekt i hele kroppen, på celleniveau af co-faktorer som D-vitamin, kortisol og TSH 42 – 44.

Så ikke alene er der flere skjoldbruskkirtel-relaterede processer, der i sagens natur er forskellige fra person til person, der er også en række forstyrrende variabler, der påvirker den endelige reaktion på stofskiftehormoner på celleniveau.

Eftersom skjoldbruskkirtelniveauer/effekter ikke kan måles direkte, må indirekte foranstaltninger anvendes i stedet. Som vist i figur 1 er den eneste sandsynlige indirekte måling af vævs effekter TSH, FT4, FT3 og RT3. På grund af alle de indgribende processer og forstyrrende variabler, der kommer mellem TSH og vævs effekter og fordi TSH er blevet afvist som en præcis diagnostisk måling af euthyreoidisme tidligere i denne diskussion af analyse.

Forskere har konkluderet, at ”de biologiske påvirkninger af stofskifte-hormoner i de perifere væv – og ikke TSH koncentrationer – afspejler den kliniske sværhedsgrad af hypothyroidisme og manglen på euthyreoidisme” 35. De demonstrerede også i det samme forsøg, at:

  1. TSH og/eller T4 niveauer er dårlige indikatorer for vævets niveauer og kan dermed ikke anvendes på en stor procentdel af patienter for at afgøre, om en person har normale stofskifte-niveauer på vævsniveau, og at; 

2.  RT3 korrelerer omvendt med resultaterne af den fysiske ydeevne og at T3/RT3 forholdet er en nyttig indikator for vævsniveauer af stofskiftehormoner 6.

 

Fra en anden undersøgelse blev det konkluderet, at “RT3 er en fremragende markør for nedsatte cellulære T4 og T3 niveauer, der ikke registreres af TSH eller serum T4 og T3 niveauer” 30

Et studie af sammenhængen mellem en funktionstest af skjoldbruskkirtlen og et sammensat resultat af typiske symptomer på lavt stofskifte konkluderede, at de hang bedst sammen med FT3 målt i urin, men signifikante forskelligheder kunne ikke forklares med FT3 alene 34.

Da vi kun har relativt få og endnu ikke fuldt udviklede målemetoder, som kan påvise niveauer af skjoldbruskkirtelvæv og -effekt, må vi overveje andre muligheder. Disse omfatter hvilestofskifte, BMI og kolesterol-niveauer. Ifølge erfaringer og videnskabelige oplysninger er symptomer og måling af reflekser de bedste kandidater til diagnosticering. Som der står i retningslinjerne, “tidlige såvel som nylige undersøgelser viser en stærk sammenhæng mellem lavt stofskifte og anklens refleks, som er en målemetode, der sjældent bruges i nuværende aktuelle kliniske praksisser i dag” 1. Dette vil måske blive endnu mere nyttigt nu, hvor objektive undersøgelser for måling af reflekser er blevet udviklet til at omfatte millisekundmålinger.

Endvidere er der blevet udviklet en samlet liste over tegn og symptomer, inklusiv reflekshastighed, som “kan give et værdifuldt estimat af den individuelle grad af lavt stofskifte”. Den samlede oversigt korrelerer lige så godt eller bedre med parametre, som viser tegn på lavt stofskifte i vævet, sammenlignet med det cirkulerende stofskiftehormon eller TSH. På basis af dette studie inkluderes positive sandsynlige værdier og negative sandsynlige værdier for hvert symptom sammen med sensitivitet og specificitetsværdier, og det viser deres relevans for diagnosen 10.

 

Generelle anbefalinger for diagnostiske og behandlingsmæssige procedurer

Det bør bemærkes, at en læge ikke kan diagnosticere med perfekt sikkerhed, end ikke baseret på den medicinske forhistorie, tegn og symptomer såvel som blodprøveresultater. Hver diagnose er dybest set en sandsynlighedsberegning; der er en grad af usikkerhed forbundet med den. Den ultimative test for hypothyroidisme omfatter et vellykket forsøg med medicinering. Hvis symptomerne forbedres tilstrækkeligt med stofskiftemedicin til at bedre FT4 og FT3 niveauer, er diagnosen forsøgsvist understøttet.

1. Diagnoser bør være resultat af en omfattende gennemgang af alle patientevalueringer, begyndende med en fuld gennemgang af patientens sygehistorie. Dette kan klarlægge en familiehistorik med lavt stofskifte, en usædvanlig modtagelighed overfor infektioner, en traumatisk skade på skjoldbruskkirtlens område, fluoridering i de lokale vandværk, jodmangel, en aldersrelateret påvirkning af FT3 niveauer, og andre tegn. Tegn og symptomer bør være en væsentlig overvejelse. Valideret metodik er blevet inkluderet 10. Endvidere, på grund af mangelfulde intervaller, som tidligere beskrevet, bør FT4 og FT3 i den nederste halvdel af referencen betragtes som potentielle indikatorer på lavt stofskifte. Ligeledes bør RT3 i den øvre del af referenceområdet, med FT3 i den nedre del af referenceområdet, betragtes som udtryk for lavt stofskifte. FT4 og FT3 bør også tolkes i forhold til hinanden 31, 38. 44. Både FT4 og FT3 ligger typisk bedst i den øverste halvdel af referencerne. Hvis FT4 ligger under middel, bør FT3 ligge i den øvre ende af referencen, eller efter behov for at sikre korrekt medicinering 44. Hvis kortisol ligger lavt i referenceområdet, kan lavere niveauer af FT4 og FT3 være effektive, som beskrevet nedenfor. Hvis kortisol ligger over referencen, kan FT4 og FT3 være nødt til at ligge højere i området. TSH er kun nyttig i forhold til identifikation af åbenlyst primært lavt stofskifte. (TSH> 10 mIU / L, FT4 under referenceområdet), og til at skelne mellem primær og centralt lavt stofskifte. Det er vigtigt at huske, at alle stofskifteprøver, især FT3, kan være kompromitteret, hvis der er tale om mere alvorlig ikke stofskifterelateret comorbiditet* såsom infektion (lungebetændelse, blodforgiftning), traumer, ondartet kræft, hjertesvigt, blodprop i hjertet, kronisk nyresvigt, skrumpelever eller syreforgiftning ved diabetes/diabetisk ketoacidose 45.

2. Hvis tegn og symptomer er betydelige, men biokemiske abnormiteter er mindre, kan en ultralydsundersøgelse af skjoldbruskkirtlen afsløre karakteristiske traumer fra Hashimotos Thyroiditis eller en reduceret/utilstrækkelig skjoldbruskkirtel-volumen.

3. Ved tilstrækkelig dokumentation for lavt stofskifte bør patienten igangsættes med et behandlingsforsøg med stofskiftemedicin. Der er mange kontroverser om den aktuelt foretrukne medicin, som er syntetisk levothyroxin (Eltroxin/Euthyrox) (L-T4) 46. L-T4 er bestemt lettere at administrere, da det har en halveringstid på omkring syv dage og kan tages én gang om dagen. Dog producerer den humane skjoldbruskkirtel T4 til T3 i et forhold på ca. 13:1 efter vægt, og den ekstra mængde T3, der er nødvendig, skal komme fra omdannelsen af T4 i forskellige kropsvæv. Dosering bør først justeres efter symptomer og dernæst efter FT4 og FT3. Det er fuldstændig ineffektivt at dosere en hypothyroid patient med det ene formål at få TSH -niveauet indenfor referenceområdet ud fra gruppeundersøgelsesdata 36, 37, 47. Yderligere dosisjustering bør følges individuelt ud fra lindring af symptomer og tolerance af medicindoseringen.

4. Mens L-T4 monoterapi virker for mange stofskiftepatienter, er der andre, der kræver tilsætning af L -T3 for at få det godt. “Selvom tidligere metaanalyser ikke har været i stand til at finde klare fordele ved behandlingen af individer med lavt stofskifte med en kombination af L-T4 og L-T3, er den fortsatte interesse i sådanne tilgange til substitutionsbehandling berettiget på grund af metodologiske mangler i de fleste af de tidligere undersøgelser ” 48. Andre studier af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 er endt i to grundlæggende kategorier:

De der ikke fandt målbare effekter, men hvor et flertal af deltagerne fik det bedre af denne behandling 5,49 – 52, og

De, der fandt en målbar forbedring og hvor deltagerne fik det bedre af denne behandling 53 – 58.

Udover undersøgelserne af effekten af tilskud af L-T3 med en portion af den tidligere L-T4 dosis, er der også andre studier, som undersøger effekten af FT3 på FT4’s forhold i sammenligning med kontrolgrupper, ved brug af kun L-T4-medicinering. I mange undersøgelser blev det konkluderet, at forholdet af FT3 til FT4 var lavere hos patienter, som blev behandlet med T4 medicin end hos den euthyreoide/raske kontrolgruppe, og at FT3 niveauer var signifikant lavere hos L-T4 behandlede patienter end hos ubehandlede ikke hypothyreoide/raske patienter med autoimmun thyroiditis, trods lavere TSH og højere FT4 niveauer i den behandlede gruppe”44, ,59-62. Derudover bliver der nu stillet spørgsmålstegn ved jodothyronin deiodinasernes rolle “da de er blevet indblandet i både en manglende evne til at normalisere serumniveauer af triiodothyronin (T3) og i den mangelfulde løsning på hypothyreoide symptomer” 63, 64.

5. På grund af de vedvarende symptomer hos nogle patienter med lavt stofskifte, som behandles med L-T4 og har normal TSH, har the European Thyroid Association (ETA) oprettet en specialgruppe for at undersøge en række relevante emner. Med ETA’s lange forhistorie til støtte af behandling af lavt stofskifte med L-T4 med formålet at bringe TSH indenfor referenceområdet, er det meget afslørende, at specialgruppen erkendte de samme problemer, som her er diskuteret ovenfor. Som følge deraf fortsatte de med at promovere L-T4 monobehandling som den foretrukne metode, men åbnede døren for kombinationen af L-T4 plus L-T3 -behandling som en eksperimentel tilgang i visse tilfælde, som de afgrænsede/ridsede op. Så specialgruppen anerkendte endelig, at der er omstændigheder, som kræver kombinationsbehandling, mens de tydeliggjorde de fornødne omhyggeligt kontrollerede tiltag 65.

På baggrund af denne erkendelse er spørgsmålet ikke længere, om der virkelig er patienter med lavt stofskifte, der har brug for L-T3 såvel som L-T4-behandling, men hvor mange der er, og hvordan man bedst kan diagnosticere og behandle dem. En lovende metode kan opstå fra en nylig undersøgelse, der viste betydelig variation i den biokemiske reaktion på L-T4 behandling og dokumenterede en sammenhæng med effektiviteten af konverteringen 44. I denne henseende kan forholdet af FT3 til FT4 tilbyde en enkel og billig måde at estimere omdannelses-effektivitet og vejlede i tilsætningen af T3 til behandlingsregimet. Gentest for polymorfi i DIO2 genet kan også komme til at spille en fremtidig rolle i identifikationen af patienter med afvigende evner til at konvertere T4 til T3 og kravet til forskellige behandlingsmuligheder 66. Dette understreger nødvendigheden af individualiserede behandlingsstrategier.

Sammenfattende forbliver L-T4 monobehandling det foretrukne valg på grund af sin lange halveringstid og bekvemmeligheden ved en enkelt daglig dosis, og den antagelse, at T4 generelt omdannes til T3, som det er påkrævet. Der er dog hastigt akkumulerende beviser for, at L-T4 monoterapi ikke altid sikrer et passende niveau af FT3, end ikke når medicindosen justeres for at bringe FT4 og TSH tilbage indenfor deres respektive referenceområder. Nogle patienter med lavt stofskifte finder dette utilstrækkeligt og rapporterer om fortsatte symptomer. Hvis behandlet tilstrækkeligt med en kombination af L-T4 plus L-T3, viser talrige undersøgelser, at et flertal af disse patienter foretrækker det frem for L-T4 monobehandling. Flere undersøgelser har også identificeret mulige årsager til den manglende normalisering af T3 under L-T4 monobehandling. Især kan patienter som er født uden kirtel eller med en deform/ikke fungerende kirtel ofte befinder sig i denne kategori.

Udover den direkte fordel ved at opnå tilstrækkelige FT3 niveauer, har nogle undersøgelser konkluderet, at lave FT3 niveauer er risikofaktorer for arterieforkalkning og alvorlige hjerteproblemer (MACE*) 67, 68.

6. Ved tilsætning af L-T3 til stofskiftepatientens medicinering, bør det bemærkes, at de omregningstabeller der er tilgængelige, fejlagtigt viser, at 100 mcg af L-T4 = 60mg NDT/ Thyroid = 25 mcg af L-T3. Dette indebærer, at 100 mcg af L-T4 svarer til 25 mcg L-T3, altså et forhold på 4 til 1. Hvis det var tilfældet, ville 60 mg NDT/ Thyroid svare til kun 75 mcg af L-T4, da det indeholder 39 mcg af T4 og 9 mcg T3 (39+(9 gange 4) = 75).

Desuden har undersøgelser vist, at det korrekte forhold af T4 til T3 er tættere på 3 til 1; dermed svarer 60 mg NDT/ Thyroid til kun 66 mcg af L-T4 1, 69,70.

7. Det bør bemærkes, at L-T3 doser bør deles i to til en morgen- og en tidlig eftermiddagsdosis 71. Da L-T3 når den maksimale effekt efter 3-4 timer og derefter falder, giver denne opdeling en mere jævn effekt i løbet af hele dagen. Derudover anbefaler retningslinjerne 1,2, at “blodprøve til vurdering af serum FT4 skal indsamles før dosering, fordi niveauet vil blive kortvarigt forøget med op til 20% efter indtag af Eltroxin/ Euthyrox (L-T4) “. Af samme grund bør L-T3 medicin udskydes til efter blodprøven for FT3 for at undgå falske forhøjede resultater 72.

8. Da alle har individuelle stofskifteproces-niveauer til forsyning af den fornødne vævs effekt, som diskuteret ovenfor, kan specifikke målværdier for stofskifteprøver ikke overføres til individer. Stofskiftehormoner bør udskrives efter behov for at fjerne symptomer og tegn på lavt stofskifte uden at skabe symptomer eller tegn på for meget stofskiftehormon. På grund af variationer i dosisrespons og den åbenlyse uoverensstemmelse mellem TSH og FT3 under LT4, er undersøgelser af FT4 og FT3 de mest værdifulde undersøgelser til monitorering af patientens fremgang ved øgede doser af stofskiftemedicin 58 – 60. Patienter ønsker blot at have det så godt som muligt. Hvis de overdoseres, kommer der uønskede reaktioner, såsom hjertebanken, irritabilitet, øget svedproduktion, søvnløshed og rystende hænder; disse symptomer kan tilbageføres ved reduktion af stofskiftemedicin. De langsigtede følgevirkninger af underbehandling er ofte større end de kortsigtede følger af overbehandling, som hurtigt kan identificeres og rettes.

9. Reverse T3 (RT3) er en normal følge af omdannelsen af T4 til T3. Ved nogle forhold, herunder ved medicinering med L-T4 hos nogle patienter, vil der, blive produceret overskydende RT3, fulgt af mindre T3. RT3 og andre ikke-klassiske stofskiftehormoner har længe været betragtet som inaktive nedbrydningsprodukter og deres vigtige fysiologiske roller er først for nylig blevet anerkendt 16, 73, 74.

For meget RT3 indikerer problemer med konvertering, ikke en direkte stofskifte-hormon-mangel. Det kan være del af en reaktion på svær og længerevarende stress, som er kendetegnet ved forhøjede kortisolniveauer, hvilket til gengæld hæmmer 5-deiodinase enzym Type 1 og konverteringen af T4 til T3 75, 76. Konverteringen af T4 til T3 bliver ineffektiv, mens der ophobes RT3 77. Det sidste kan betragtes som “giftaffald”, der bliver i kroppen selv efter normaliseringen af stressreaktionen, fordi ubalancen af RT3/T3 i sig selv fortsat kan hæmme 5-deiodinase enzym Type 1.

Øgningen af RT3 synes at være forbigående hos de fleste raske mennesker. Der er dog rapporter, der kæder patienternes problemer med symptomer på lavt stofskifte sammen med vedvarende forhøjede RT3 niveauer 78. Disse patienter vil muligvis reagere positivt på behandling, selvom mange eksperter ikke anerkender ”RT3 dominans -teorien ” og vil nægte at behandle denne tilstand.

Andre postulerede årsager til reverse T3 dominans omfatter et bredt spektrum af abnormiteter såsom: “Leptinresistens; Inflammation (NF kappa-B); Slankekure; Mangel på næringsstoffer såsom lavt jern, selen, zink, krom, vitamin B6 og B12, vitamin D og jod; Lavt testosteron; Lavt væksthormon; Insulinafhængig diabetes; Smerte; Stress; Miljømæssige toksiner; Fri radikal belastning; Hæmoragisk chok; Leversygdom; Nyresygdom; Alvorlig eller systemisk sygdom; Alvorlig skade, Kirurgi; Giftmetal -eksponering” 78.

En vellykket behandling indebærer generelt en korrektion af enhver identificerbar årsag og derefter symptomatisk reduktion af for meget T4 og gradvis stigning af T3 niveauer indtil RT3 nærmer sig midten af sin reference og Frit T3 den øverste del af sin reference 78.

10. Det bør bemærkes, at TSH -niveauet hos en L-T4 behandlet patient ofte er supprimeret til under referenceområdet, ved indtag af tilstrækkelig mængde stofskiftemedicin79 – 81.Et undertrykt TSH- niveau betyder kun, at patienten er blevet hyperthyroid, hvis der er symptomer på højt stofskifte på grund af for høje niveauer af FT4 og FT3. Desuden er serumniveauet af stofskifte-hormoner en sum af både naturligt stofskiftehormon og stofskiftemedicin. Som medicindoseringen øges, mindskes produktionen af både TSH og de naturlige skjoldbruskkirtel-hormoner. Som følge deraf øges ligevægten af serumniveauerne ikke ved små startdoser af stofskiftemedicin. Kun når TSH ikke længere stimulerer produktionen af naturlige stofskiftehormoner, eller er undertrykt, vil serum-skjoldbruskkirtel-niveauerne afspejle yderligere øgning i stofskiftemedicin 37.

Bekymringer for, om en undertrykt TSH uden medfølgende forhøjelse af frie stofskifte-hormoner vil forårsage knogleskørhed er ubegrundede 82 – 86.“Stofskiftehormoner forårsager ikke knogleskørhed, de regulerer kun stofskiftet og derfor hastigheden af den aktuelle knogledannelse eller- knogletab.” Knoglenedbrydning eller- opbygning hænger sammen med en kombination af følger af “kønshormoner, DHEA *, Vitamin D, og væksthormoner.” Løsningen er at rette andre mangler, i stedet for at opretholde suboptimale stofskiftehormon-niveauer 87. For eksempel er knoglepåvirkninger primært blevet fundet hos kvinder i overgangsalderen, hvor der er en stærk påvirkning og en modulerende rolle fra østrogener. 

Det bør bemærkes, at TSH også har en direkte positiv antiresorptiv (knoglestyrkende) effekt på knogler, som er uafhængig af stofskiftehormonernes proces og gør interaktionen endnu mere kompleks 88, 89.

11. Formålet med bestemmelse af medicindosis for en patient bør være at få patienten medicineret med den fornødne eller optimale dosis så hurtigt som muligt. Dosis og timing kan variere ud fra individuelle behov. Hos en ellers rask patient uden anden sygdom kan startdosis være højere, mens en patient med tidligere hjerteproblemer kan have brug for en mere gradvis og omhyggelig tilpasning af L-T4 dosis under nøje klinisk overvågning.

 Vigtige udslagsgivende faktorer ville være tilstedeværelsen af en del af skjoldbruskkirtlen eller størrelsen af resten, hvor patienter uden skjoldbruskkirtel/deform kirtel ville behøve en større dosis, samt patientens vægt eller BMI. Der er blevet foreslået nogle regelsæt, som indledende kan fungere som et groft estimat af den endelige dosis, som i u-problematiske tilfælde ville være den samme som startdosen 90 -92. Dosis bør derefter vurderes og justeres efter behov med lindring af symptomer som den vigtigste prioritet. Mens svære alvorlige symptomer og frie stofskiftehormoner kan reagere hurtigere – inden for en måned eller deromkring – kan den endelige symptomatiske lindring tage flere måneder, da der er behov for tid til kroppens heling. For TSH tager det 6 til 8 uger efter påbegyndelse af behandling eller ændring af L-T4 dosis, før der opnås ligevægt i niveauer med de perifere hormoner. Mellemliggende målinger er af ringe værdi.

I modsætning til udbredt praksis bør man ikke forlade sig på TSH som den dominerende faktor for behandlingens succes eller som hovedmål for dosisbestemmelse; den ligevægt, der er fastslået hos en rask befolkningsgruppe, kan ikke overføres direkte og kan derfor ikke anvendes til en behandlet gruppe i L-T4- behandling. Dette fænomen, som længe har været kendt af praktiserende fagfolk, er for nylig blevet dokumenteret af store kliniske undersøgelser 47, 58, 93.

12. Stofskiftepatienter ligger ofte for lavt i intervallerne for D vitamin og ferritin, som tidligere nævnt 94,95. Da træthed er et af de mest udbredte symptomer på lavt stofskifte, bør B12 også testes, og alle tre bør optimeres. Anbefalingerne for målværdierne for 25 -hydroxy D vitamin varierer i de forskellige retningslinjer; det burde være mindst 50ng/ ml, ifølge D Vitamin -rådet 96, ferritin burde være over 100 ng/mL 97, og B12 burde optimalt være over 500 pg/ml 98.

(Bemærk: Variationer kan forekomme efter tilstand, køn, alder og anvendt metode).

13. En række medicinske tilstande, såsom comorbiditet med autoimmun thyroiditis (Sprue*) eller den hypothyroide tilstand i sig selv, medikamenter og mad, der muligvis påvirker absorptionen af eksternt administrerede stofskiftehormoner bør tages med i betragtning 99.

14. Reaktionen på et givent hormonniveau, som defineret ved måling af stofskiftehormoner i kredsløbet, kan være genstand for variation og modifikation af forskellige påvirkninger, der bestemmer skjoldbruskkirtlens vævs effekter. Disse påvirkninger kan være genetiske, men omfatter også alder, kropsvægt, miljømæssige temperaturer, giftige kemikalier og mange andre.

15. Diabetes type 1 er udbredt som en anden autoimmun lidelse hos patienter med autoimmun sygdom i skjoldbruskkirtlen100. Det samme gælder for Addisons sygdom. Derfor bør en morgen kortisolmåling og blodsukkermåling foretages. Selv en lav normal skjoldbruskkirtel-funktion har været kædet sammen med en højere risiko for type 2 diabetes101. Derudover kan insulinfølsomhed hos patienter med type 2-diabetes variere efter skjoldbruskkirtlens funktion og derfor kan tilpasning af behandling være nødvendig ved skiftende skjoldbruskkirtel-funktion.

Central eller sekundær lavt stofskifte er ofte en del af en mere kompleks hypothalamus eller hypofyselidelse. Dette kræver en komplet evaluering og biokemisk undersøgelse af alle hypofyse-hormoner og tilknyttede afhængige organer. I tilfælde af mistanke om eller dokumenteret kortisolmangel af enten central oprindelse eller i forbindelse med binyrerne, er det vigtigt at udskyde enhver medicinbehandling indtil den fornødne korrektion af kortisol er foretaget.

Kilde:
http://www.thyroiduk.org.uk/
http://www.thyroiduk.org.uk/tuk/TUK_PDF
Oversat med tilladelse af Peter Warmingham-
Peter kan kontaktes på denne e-mailadresse: peter@warmingham.plus.com
Oversat af Joan Lowe, Heidi Byberg, Anett Kromann & Amalie Wessberg Kolze
Udgivet 7. november 2016


Ordbog

ATA  American Thyroid Association – http://www.thyroid.org/
Athyreotisk Manglende eller funktionel mangel af skjoldbruskkirtlen
Ablations-behandling f.eks. laserbehandling af skjoldbruskkirtlen eller radioaktiv jodbehandling
BMI Body Mass Index
Cofaktorer Forskellige organiske eller uorganiske stoffer, der er nødvendige for funktionen af et enzym
Forstyrrende variabler En forstyrrende variabel er en variabel udover den uafhængige variabel, Variabler  som du er interesseret i, som kan påvirke den afhængige variabel.
Dette kan føre til fejlagtige konklusioner om forholdet mellem de  uafhængige og de afhængige variabler.
DHEA Dehydroepiandrosteron, et af to anabolske steroider, produceret af det indre lag af binyrebarken, er det mest udbredte cirkulerende steroidhormon hos mennesker.
Det andet anabolske steroid, produceret af binyrerne, er androstendion.
Euthyroid Tilstanden af normalt fungerende skjoldbruskkirtel så der hverken er hypo eller hyper symptomer
Homeostasis Et systems egenskaber i hvilket variabler reguleres så de interne forhold forbliver stabile og relativt konstante
L-T3 Liothyronin (syntetisk T3)
L-T4 Eltroxin/Euthyrox (syntetisk T4)
Mace Alvorlige hjerteproblemer
NDT Thyroid, animalsk stofskiftemedicin
NHANES National Health and Nutrition Examination Survey
RMR Hvilestofskifte
RT3 Reverse T3
Sprue En kronisk udgave af Malabsorption Syndrome (Forstyrrelse i næringsoptagelse)
TBG Thyroxin-bindende globulin
TG-ab Thyreoglobulin antistoffer
TPO-ab Thyroid Peroxidase antistoffer
TRH Thyroid frigivende hormon
TSH Thyroid stimulerende hormon
Thyroid Skjoldbruskkirtel (på engelsk)
Hyperthyreiodisme Højt stofskifte
Hypothyreiodisme Lavt stofskifte

 


Om forfatterne: 

Professor Dr Rudolf Hoermann, MD PhD

Rudolf modtog sin MD og ph.d. fra universitetet i München, Tyskland og er certificeret Internist og Endokrinolog. Hans uddannelse omfattede et fællesskab med Harvard University, Boston, USA. Rudolf har I løbet af sin karriere arbejdet i forskellige stillinger på førende universiteter i Tyskland. Han har også stået i spidsen for Institut for Department of General Medicine, Gastroenterology og Endocrinology at Klinikum Luedenscheid, (et større universitetshospital) i ti år. Han er medlem af talrige medicinske samfund.

Rudolf’s interesse i Thyroidology og hans store erfaring i grundforskning og klinisk forskning er dokumenteret af forfatterskab eller co-forfatterskab på mere end 100 artikler eller anmeldelser i peer-reviewede tidsskrifter, mange bøger og mange internationale videnskabelige præsentationer.

M L Rowe, stofskiftepatient:

Mel har været stofskiftesyg i halvtreds år. Det meste af årrækken, blev han u-tilstrækkeligt testet og var u-diagnosticeret. Han har en BS og MS i Engineering, brugte femogtredive år i bilindustrien, og blevet grundigt uddannet i Design of Experiments og statistisk analyse, alt i høj grad for at lette sin forskning i stofskiftesygdomme i løbet af de sidste seks år.

Efter at have fundet MedHelp Thyroid Forum for år tilbage, lærte Mel vigtigheden omkring FT3 på skjoldbruskkirtlens vævs effekter, herunder symptomer, som sætter ham i stand til at optimere sit FT3 niveau og han har det meget bedre. Mel tilbringer dagligt sin tid til at forske i lavt stofskifte og hjælpe andre stofskiftepatienter i hele verden.

Mel kom til den erkendelse, at behovet for klare og præcise oplysninger om de utilstrækkelige nuværende tests og behandlinger af lavt stofskifte, og anbefalinger til forbedringer, let kunne forstås og følges op af stofskiftepatienter. I løbet af Mel’s undersøgelser var han meget imponeret over de videnskabelige undersøgelser hans medforfattere havde frembragt. Den igangværende debat og i sidste ende partnerskab var uvurderlig for udviklingen og færdiggørelsen af dette dokument.

Peter S. Warmingham BSc MIET:

I 1972 fik Peter en bachelorgrad I Honours i Electrical and Electronic engineering. Han afsluttede 46 års service ved Rolls Royce som en elektronikingeniør. I de sidste ti år, før han gik i 2011, arbejdede han på vurderinger af elektronisk udstyr, der anvendes for pålidelighed i sikkerhedskritisk instrumentering og kontrolsystemer.

I 1995 begyndte Peter at studere først fibromyalgi og senere lavt stofskifte, og blev involveret i lokale og nationale selvhjælpsgrupper, og tilsluttede sig Thyroid UK i 2003. Peter har før haft artikler offentliggjort i Fibromyalgi Association britiske magasiner, Thyroid UK nyhedsbreve og hjemmeside, East Midlands Fibromyalgia Support Group’s newsletter og Environmental Issues Forum (EIF) newsletter. 

I 2010 offentliggjorde Dr. John Lowe Peters artikel om fortolkningen af TSH blodprøve- resultater i online-tidsskriftet Thyroid Science, hvilket førte til de første reaktioner fra både Rudolf og Mel som i sidste ende førte til at de tre startede samarbejdet omkring denne artikel.

Forfatterne erklærer sig uafhængige og uden interessekonflikt der ville kunne påvirke i forhold til udarbejdelsen af denne rapport. Vi har ikke modtaget finansiel støtte fra private, firmaer eller fonde til vores arbejde med denne rapport.

Copyright © reserved by Mel Rowe, Rudolf Hoermann and Peter Warmingham.


Kilder:

1. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18(6):988-1028
2. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al., Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid 2014;24:1670-1751
3. American Thyroid Association Press Release in Advance of 85th Annual Meeting 10/18/15 
4. Meier C, Trittibach P, Guglielmetti M, Staub JJ, Müller B. Serum Thyroid Stimulating Hormone in Assessment of Severity of Tissue Hypothyroidism in Patients with Overt Primary Thyroid Failure: Cross Sectional Survey. BMJ 2003;326:311-312 Vi fandt ingen sammenhæng mellem TSH og direkte målinger på stofskiftet i de berørte væv. Graden af hypothyroidisme må derfor bedømmes ud fra forholdene i vævene og ikke ud fra TSH.
5. Hoermann R, Midgley JEM. TSH Measurement and its Implications for Personalised Clinical Decision-Making. J Thyr R, 2012; Article 1D 438037 Som konklusion mener vi udviklingen indenfor prøve teknikker har givet TSH en økonomisk favorabel, men urimelig stor rolle som den absolut vigtigste parameter til måling af skjoldbruskkirtlens virke. Statistisk set tillægges TSH afgørende vægt, men har begrænset anvendelse i klinikken overfor en given patient. Det kan være nødvendigt at tage bruge af TSH op til genovervejelse så målingerne lever op til kravene om evidensbaseret og personaliseret behandling.
6. van den Beld AW, Visser TJ, Feelders RA, Grobbee DE, Lamberts SW. Thyroid Hormone Concentrations, Disease, Physical Function and Mortality in Elderly Men. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(12):6403-9 Denne undersøgelse viser, at TSH og/eller T4 niveauer er dårlige indikatorer for skjoldbruskkirtlens vævs niveauer og dermed kan en stor procentdel af patienter, ikke anvende målingerne til at bestemme, om en person har normale niveauer på vævsniveau. Denne undersøgelse viser, at RT3 omvendt korrelerer med den fysiske ydeevne. T3/RT3 forholdet er i øjeblikket den bedste indikator for skjoldbruskkirtlens vævs niveauer.
7. Ehrenkranz J, Bach PR, Snow GL, Schneider A, Lee JL, Ilstrup S, et al. Circadian and Circannual Rhythms in Thyroid Hormones: Determining the TSH and Free T4 Reference Intervals Based Upon Time of Day, Age, and Sex. 201525(8):954-61 TSH varierer med op til ca. 50% af middelværdierne, men flere nylige rapporter indikerer at der er en variation med op til 40% på prøver taget serielt på samme tidspunkt af dagen.
8. Gerber M. Epidemic Hypothyroidism Part 1 of 2 for doctors,
http://informedchoicesinhealth.org/epidemic-hypothyroidism-1
Har patienten symptomer, kan normal TSH ikke I sig selv begrunde et fravalg af behandling da sammenhængen mellem TSH og niveauerne af T3 og T4 på vævsniveau mangler. Da serum T4, som TSH, ofte ikke hænger sammen med vævs niveauerne af T3, er serum T4 ofte en misvisende og usikker markør for hvordan stofskiftet ligger i alle væv og organer.
9. Skinner GRB, Holmes D, Ahmad A, Davies JA, Benitez J, Clinical Response to Thyroxine Sodium in Clinically Hypothyroid but Biochemically Euthyroid Patients J Nutr Environ Med 2000;10 (2):115-124 Formål: at undersøge hvordan patienter, hvor objektive fund viser lavt stofskifte men hvis tal er normale, responderer på behandling. 

Design: Praksis-baseret åben undersøgelse; kontrol gruppen indgår kun ved fastlæggelse af normal- værdier

Undersøgelsens omfang og forløb: 139 patienter med 16 klare symptomer på lavt stofskifte hvor FT4 og TSH falder inden for ref. For 133 af patienterne faldt værdierne inden for 95%-referenceintervallet mens 6 patienter blot lå indenfor ref.  Behandlingen bestod af 25 mcg T4 daglig i første uge efterfulgt af – 50 mcg dagligt i 6 uger. Derefter steg dosis med 25 mcg hver 6. uge indtil patienten blev bedømt euthyroid. Det kliniske respons blev bedømt ud fra forbedring i eller ophør af symptomer. Hos 41 patienter blev stofskiftetallene bedømt 6-12 måneder efter opstart af behandling. 

Resultater: Hos 30 patienter (22%) sås bedring eller ophør, i de 16 symptomer det lave stofskifte blev diagnosticeret ud fra. Hos 116 patienter (76%) var det 12 symptomer der enten bedredes eller ophørte. I gennemsnit mindskedes antallet af symptomer fra 13.3 – 0.18 før behandling til 3.0 -0.23 6 måneder efter forløbet. De største forbedringer sås inden for energiniveau, hukommelse og koncentrationsevne, mens formindskedes hos 57% og 24% tabte i vægt.

Der sås en sammenhæng mellem dosering og det kliniske respons, men ikke nævneværdigt med ændringer I FT4 og TSH. Responset afspejlede heller ikke sygdommens varighed eller behandling.

10. Zulewski H, Muller B, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of Tissue Hypothyroidism by a New Clinical Score: Evaluation of Patients with Various Grades of Hypothyroidism and Controls. J Clin Endocrine Metab. 1997; 82(3):771-6 Undersøgelsen viste at vævenes stofskifte afspejles af mængden af symptomer og af akillessene refleksen, men ikke af TSH. Alene akillessene refleksen kan give et ret præcist billede af vævenes stofskifte, den er specifik med 93%’s nøjagtighed og har en følsomhed på 77%. Objektive fund, samt måling af refleksens hastighed, er et mere præcist mål for vævets tilstand end TSH.


*To symptomer (kulde-intolerance og nedsat puls) viste positive og negative prædiktive værdier under 70%, og blev derfor udelukket fra den nye score.

Er patienten en kvinde yngre end 55 år skal der ved den kliniske bedømmelse lægges 1 point oveni summen givet af symptomer og tegn. Hypothyroidisme bestemmes ved højere score end 5 point, personen er euthyroid ved score under 3 point – scores mellem 3 og 5 point falder personen i en mellemgruppe. 

 

11. Najarian T, Rowsemitt CN. Hypothyroidism, Particularly Associated with Weight Loss: Evaluation and Treatment based on Symptoms and Thyroid Hormone Levels. Thyroid science 2011;6(6) CR1-7 Vi vil aldrig tillægge blodprøver der strider med objektive fund afgørende vægt. Vi må erkende at receptor og transporter abnormaliteter kan gøre blodprøverne misvisende, således at prøverne ikke stemmer overens med hvordan patienten faktisk har det.
12. Hollowell JG, et al. Serum TSH, T4, and Thyroid Antibodies in the United States Population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination survey (NANES lll) J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):489-99
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11836274
13. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G., Ridgway EC. The Colorado Thyroid Disease Prevalence study. Arch Intern Med 2000;160(4):526-34
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10695693)
 I denne befolkningsgruppe fandtes 9,5% at have en TSH værdi over normalområdet (normalområdet; 0,3-5,1mlU/L) mens 2,2% havde en TSH der lå under. Det var oftere personer med hypothyroidisme der klagede over symptomer end euthyroide personer, men den individuelle følsomhedstærskel overfor symptomer var lav.
14. Shoman M. When Endocrinologists Briefly Narrowed the TSH Reference Range.
http://thyroid.about.com/cs/testsforthyroid/a/newrange.htm
 En undersøgelse af mere end 1000 stofskifte patienter fandt at mere end 50% ikke var tilfredse med behandlingen.
15. Milner M, ND. International Journal of Pharmaceutical Compounding 2005;9(July/August)  I 1996 begyndte jeg at følge stofskifte patienter på Eltroxin/Euthyrox. Selv om doseringen syntes optimal ud fra blodprøverne var det tydeligt at flere end 75% fortsat døjede med symptomer på lavt stofskifte.
16. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Homeostatic control of the thyroid–pituitary axis: perspectives for diagnosis and treatment. Front Endocrinol. 2015 18(6):1-17
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2015.00177/abstract
En præcis diagnose og den rette behandling af problemer med stofskiftet kræver en overordnet og fleksibel fortolkning af alle de parametre der samlet beskriver stofskiftet.
17. Andersen s, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow Individual Variations in Serum T4 and T3 in Normal Subjects: A Clue to the Understanding of Subclinical Thyroid Disease. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(3):1068-72  Der er så store individuelle forskelle, at reference værdierne ikke er egnede til at fange ændringer, der for den enkelte kan være alvorlige. For alle værdier gælder det at den enkeltes 95% konfidensinterval falder tæt på halvdelen af hvad den var for gruppen. Ligger TSH uden for referencen mens T4 og T3 falder indenfor referencen bruges diagnosen subklinisk hypothyreose. Ligger alle nævnte værdier uden for referencen tales om ren hypothyreose De store individuelle forskelle i patienternes normale set point for T4 og T3 giver en vis vilkårlighed i denne måde at skelne subklinisk hypothyreose fra den rene hypothyreose.
18. Nagayama I, Yamamoto K, Saito K, Kuzuya T, Saito T. Subject-based Reference Values in Thyroid Function Tests. Endocr J 1993;40:557-62  Vore data viser at skjoldbruskkirtlens tilstand langt bedre bedømmes ud fra reference værdier der tager udgangspunkt i den enkelte patients normal værdier end ud fra konventionelle referenceværdier.
19. Andersen S, Brun NH, Pedersen KM, Laurberg P. Biologic Variation is Important for Interpretation of Thyroid Function Tests. Thyroid 2003;13(11):1069-78
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14651790
Koncentrationerne af TSH, T4 og T3 sviger meget i serum, Udsvingene skyldes dels håndtering og testning af blodprøverne dels biologiske forhold. De biologisk betingede udsving i serum værdierne afhænger dels af forskelle patienter imellem og dels af forskelle hos en enkelte. Her ses et genetisk fastsat set point med udsving der afhænger af tider på døgnet og årstiderne.  Hvor retvisende befolkningsbaserede reference værdier er bedømmes ud fra, hvor meget værdierne varierer hos den enkelte i forhold til deres variation i hele befolkningsgruppen. For TSH, T4 og T3 er forholdet lavt, her kan det let ske at patienter med skæve tal ikke fanges. Tallene er skæve i forhold til patientens individuelle normal-værdier, men ikke i forhold til referenceværdierne.
20. Franklyn J, Shephard M. Evaluation of Thyroid Function in Health and Disease. In: Thyroid Disease Manager
ttp://www.thyroidmanager.org/chapter/evaluation-of-thyroid-function-in-health-and-disease/


Fig. 6-7. Der er givet stigende doser Eltroxin/Euthyrox til 3 patienter og sammenhørende værdier af TSH og frit T4 er målt og indført på grafen.
Der ses en hel klar sammenhæng mellem TSH og frit T4 for den enkelte og klar forskel patienterne imellem.  
 

Fastlægges referenceværdierne ud fra en befolkningsundersøgelse vil de store individuelle forskelle gøre dem uegnede til bedømmelse af hvad der er normalt for den enkelte.

21. Erden G, Barazi AO, Tezcan G, Yildirimkaya M. Biological Variation and Reference Change Values of TSH, Free T3, and Free T4 Levels in Serum of Healthy Turkish Individuals. Turk J Med Sci 2008;38(2):153-58 TSH, FT3, og FT4 svinger betydeligt for den enkelte.Referenceværdier for TSH der er fastlagt ud fra befolkningsundersøgelser er derfor kun lidt brugbare.
22. Browning MC, Ford RP, Callaghan SJ, Fraser CG. Intra-and Inter Individual Biological Variation of Five Analyses Used in Assessing Thyroid Function: Implications for Necessary Standards of Performance and the Interpretation of Results. Clin Chem 1986;32(6):962-6 Vi har undersøgt hvordan de biologisk betingede svingninger i total T4, FT4, total T3, FT3 og TSH afhænger af hhv. Individuelle forskelle og udsving hos den enkelte. Der ses en stærk individuel komponent hvilket betyder, at hvis de konventionelle befolkningsbaserede reference værdier anvendes ukritisk vil nogle patienter opleve, at store udsving I deres hormonniveauer ikke opdages idet de trods udsvingene stadig befinder sig inden for referenceværdierne.
23. Nishi I, Ichihara K, Takeoff K, Miyai K, Amino N. Intra-Individual and Seasonal Variations of Thyroid Function Tests in Healthy Subjects. Risho Byori 1996; 44(2):159-62 Hos den enkelte sås mindre udsving i FT4 og FT3 og holdt sig inde for ca. 1/3 af den normale reference.
24. Biersack HJ, Hartmann F, Radel R, Reinhardt M. Long Term Changes in Serum T4, T3 and TSH In Benign Thyroid Disease: Proof of a Narrow Individual Variation. Nuklermedizin. 2004;43(5):158-60 Problemer med skjoldbruskkirtlen diagnosticeres generelt på baggrund af blodets indhold af T4, T3 og TSH. De anbefalede reference værdier for T4, T3 og TSH dækker ret brede intervaller og afspejler de meget forskellige værdier der måles hos raske. Vi viser her at den enkeltes værdier kun svinger lidt i forhold til de store forskelle der ses hos befolkningen.
25. Harrop JS, Ashwell K, Hopton MR. Circannual and Within-individual Variation of Thyroid Function Tests in Normal Subjects. Ann Clin Biochem. 1985(4):371-5 Vores resultater viser at hos den enkelte holder koncentrationer af T4 og T3 sig tæt på konstante. At der ses denne store grad af individualitet for værdierne giver let basis for fejltolkning når den enkeltes tal bedømmes efter referenceværdierne fastlagt ud fra en befolkningsundersøgelse.
26. Larisch R, Giacobino A, Eckl WA, Wahl HG, Midgley JEM, Hoermann R. Reference Range for Thyrotropin. Post hoc Assessment. Nuklearmedizin 2015;54:112-17  
27. Dietrich JW, Landgrafe G, Fotiadou EH. TSH and thyrotropic agonists: key actors in thyroid homeostasis. J Thyroid Res 2012;2012:1–29  
28. Laurberg P, Andersen S, Carlé A, Karmisholt J, Knudsen N, Pedersen IB: The TSH Upper Reference Limit: Where are we at? Nat Rev Endocrinol 2011;7:232-39  
29. Jonklaas J, Kahric-Janicic N, Soldin OP, Soldin SJ. Correlations of Free Thyroid Hormones Measured by Tandem Mass Spectrometry and Immunoassay with Thyroid-Stimulating Hormone across Four Patient Populations. Clinical Chemistry 2009;55:1380-1388 (Figure reproduced with permission from the American Association for Clinical Chemistry). Correlations of Free Thyroid Hormones Measured by Tandem Mass Spectrometry and Immunoassay with Thyroid-Stimulating Hormone across 4 Patient Populations Hornonerne er målt ved Tandem Mass Spectrometer og Immunoassay med thyreoidea stimulerende hormon henover 4 patientpopulationer.
Clinical Chemistry 2009;55:1380-1388 (Illustration gengivet med tilladelse fra American Association for Clinical Chemistry). Korrelation af frie thyreodeahormoner er målt ved Tandem Mass Spectrometer og Immunoassay med thyreoidea stimulerende hormon henover 4 patientpopulationer 
 

30. Holtorf KT. National Academy of Hypothyroidism , Thyroid Hormone Transport
https://www.nahypothyroidism.org/thyroid-hormone-transport/#reverseT3
 Dvs. ligger RT3 højt betyder det at cellernes optagelse af RT3 hæmmes og/eller at omdannelse af T4 til RT3 er forhøjet.Disse processer forløber altid sammen med en lang række fysiologiske tilstande og begge processer medfører at niveauerne af T4 og T3 i cellerne falder og der opstår cellulær hypothyreose. RT3 er derfor en udmærket markør for formindskede niveauer af T4 og T3 i selve cellerne, det samme kan ikke siges om blodets indhold af TSH, T4 og T3. Idet den øgede RT3 mindsker optagelse af T4 og omdannelse af T4 til T3, vil enhver stigning i RT3 forårsage hypothyroidisme, her vil behandling alene med T4 ikke give optimal effekt
Ligger RT3 højt kan det tyde på hyperthyroidisme hvor kroppen søger at mindske mængden ag cellerne. Hyperthyroidisme afsløres her af karakteristiske symptomer og ved at se på forholdet mellem FT3 over RT3. Forholdet mellem disse 2 har vist sig at være den bedste fysiologiske markør til bedømmelse af niveauet af stofskifte-hormoner i cellerne.
31. Sowiński J, Sawicka-Gutaj N, Ziółkowska P, Ruchała M. Effect of Free Triiodothyronine Concentration on the Quality of Life of Patients Treated with Levothyroxine. Pol Arch Med Wewn 2016 29;126:293-96  
 32. Larisch R, Schulte S, Hildenbrand G, Hoermann R: The role of thyroid hormones in anxiety and depression (Abstract). Nuklearmedizin 2015;53:V162 (Abstract).  
 33. Visser TJ. Cellular Uptake of Thyroid Hormones
Page 24 of 38
http://www.thyroidmanager.org/chapter/cellular-uptake-of-thyroid-hormones
Igennem de sidste 3 årtier er det blevet klarlagt at stofskifte-hormonerne (TH) transporteres ind i cellerne af specifikke transport mekanismer.

Før gik man ud fra at de fedtopløselige TH krydsede cellemembranen ved diffusion. Det er nu veldokumenteret at diffusion kun spiller en mindre rolle – og måske ikke engang det, for THs transport ind i cellerne.

 34. Baisier WV, Hertoghe J, Eckhaut W. Thyroid Insufficiency: Is TSH the only Diagnostic Tool? J Nutrit Environ Med 2000;10:105-13 Opstilles en score ud fra disse 8 hoved symptomer, vil det for 97% af hypothyreose patienternes vedkommende, give et retvisende mål for hvor syge de er. Døgn urinens indhold af FT3 giver et bedre billede af patientens tilstand (R2* = 0.30) end serum T4-RIA (R2 = 0.12), og selv bedre end T4-RIA/TBG (R2 = 0.19).  Andre undersøgelser har ikke været i stand til at finde en sammenhæng mellem serum TSH eller serum T4 og patientens symptomer.

*R2, eller R2, kaldes forklaringsgraden og ligger mellem o og 1. Jo højere R2 jo mere udtalt er den undersøgte sammenhæng. Søger lægen laboratorie test til bekræftelse af diagnosen hypothyreose er måling af FT3 i døgnurinen det logiske og praktiske svar.

 35. Meier C, Trittiback P, Fuflielmetti M, Staub J, Muller B. Serum Thyroid Stimulating Hormone in Assessment of Severity of Tissue Hypothyroidism in Patients with Overt Primary Thyroid Failure: Cross Sectional Survey, BMJ 2003;326(7384):311-12 I vores undersøgelse fandt vi ingen sammenhæng mellem serum TSH og parametre for hvordan tilstanden var i vævene. Resultatet stemmer fint overens både med en lang række andre studier, der kun viser en beskeden sammenhæng mellem TSH og mængde af symptomer på LS, e stemmer også med undersøgelse af patienter i behandling led Liothyronin hvor det respons der ses fra hypofysen ikke matcher respons fra væven. Vi formoder at der ligger et loft for udskillelse TSH, således at TSH ligger fast, selv ved forværring af det lave stofskifte. TSH kan derfor ikke bruges til at bedømme graden af lavt stofskifte, til dette er T4 og T3 i de perifere væv langt bedre egnet.
 36. Frasier WD, Biggart EM, O’Reilly D St J, Gray HW, McKillop JH, Thomson JA. Are Biochemical Tests of Thyroid Function of any Value in Monitoring Patient Receiving Thyroxine Replacement? BMJ 1986;293(6550):808-10 Målinger af serum koncentrationerne af total T4, FT4, total T3, FT3, og TSH, tillader ikke at skelne mellem velbehandlede og under- eller overbehandlede stofskifte-patienter. Undtagelse er her patienter med voldsomt skæve tal.

Målinger af disse værdier er derfor til ringe gavn ved monitorering af behandlingen af stofskiftepatienter.

 

37. Warmingham P. Effect of Exogenous Thyroid Hormone Intake on the Interpretation of Serum TSH Test Results, 2010(May)
http://www.thyroidscience.com/hypotheses/warmingham.2010/warmingham.7.18.10.pdf
Stofskifte-patienter hvis behandling udelukkende styres af TSH underbehandles, og har ret når de siger, de trives bedre ved højere dosis. Dosisreguleringen for patienter med lavt stofskifte skal derfor ikke fastlægges med udgangspunkt i TSH.
38. Hoermann R, Larisch R, Dietrich JW, Midgley JEM. Derivation of a Multivariate Reference Range for Pituitary Thyrotropin and Thyroid Hormones: Diagnostic Efficiency Compared with Conventional Single-Reference Method. Eur J Endocrinol 2016;174:735-43  
39. Wayne PA. Clinical and Laboratory Standards Institute. Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline. Third Edition. CLSI document C28-A3. Clinical and Laboratory Standards Institute 2008  
40. Thienpont LM, Van Uytfanghe K, Beastall G, Faix JD, Ieiri T, Miller WG, et al.. Report of the IFCC Working Group for Standardization of Thyroid Function Tests; Part 1: Thyroid-stimulating hormone. Clin Chem 2010;56:902-11
41. Thienpont LM, Van Uytfanghe K, Beastall G, Faix JD, Ieiri T, Miller WG, et al.. Report of the IFCC Working Group for Standardization of Thyroid Function Tests; part 2: Free Thyroxine and Free Triiodothyronine. Clin Chem 2010;56:912-20
42. Macejová D1, Ondková S, Brtko J. Vitamin D3 Affects Expression of Thyroid Hormone Receptor Alpha and Deiodinase Activity in Liver of MNU-treated Sprague-Dawley Rats. Gen Physiol Biophys 2009;28:363-70
43. Perrone MH, Greer TL, Hinkle PM. Relationships between Thyroid Hormone and Glucocorticoid Effects in GH3 Pituitary Cells. Endocrinology 1980;106:600-05
44. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich J W. Integration of Peripheral and Glandular Regulation of Triiodothyronine Production by Thyrotropin in Untreated and Thyroxine-Treated Subjects. Horm Metab Res 2015;47(9):674-80
http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1398616
Ligger serumT3 lavt skyldes det sandsynligvis mangel på stoffet i de væv hvor det dannes, dette fordi T3 netop overvejende dannes i vævene og derfra aktivt transporteres ud i blodet.  Rotteforsøg og den udprægede utilfredshed med den nuværende behandling, som utallige patientundersøgelser har vist, peger i samme retning.
45. Van den Berghe G. Non-Thyroidal Illness in the ICU: A Syndrome with Different Faces. 2014;24:1456-65
46. Biondi B, Wartofsky L: Treatment with Thyroid Hormone. Endocr Rev 2014;35:433–512
47. Hoermann R, Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW. Is Pituitary TSH an Adequate Measure of Thyroid Hormone-controlled Homeostasis During Thyroxine Treatment? Eur J Endocrinol 2013;168;271-80 Er patienten ikke i behandling ses en direkte sammenhæng mellem deiodinase aktiviteten og TSH. Deiodinase aktiviteten ændrede sig og sammenhængen med TSH forsvandt med stigende dosering af Eltroxin/Euthyrox. 95% konfidens-intervallet for FT3 og FT4, fastlagt ved veldefinerede TSH koncentrationer, ændrede sig markant for patienter i behandling med Eltroxin/Euthyrox vs. ikke behandlede patienter. Det var ofte nødvendigt at øge dosis for at sikre FT3 falder inde for reference værdierne.
48. Biondi B, Leonard Wartofsky L. Combination Treatment with T4 and T3: Toward Personalised Replacement Therapy in Hypothyroidism? J Clin Endocrinol Metab 2012;97(7):2256-71
http//:www.press.endocrine.org/doi/full/10.1210/je.2011-3399 May 2012
Tidligere meta-analyser har ikke kunne påvise entydige bedringer for lavt stofskifte-patienter ved kombinations-behandling. Størstedelen af disse undersøgelser har være behæftede med metodiske fejl, og der er derfor behov for yderligere undersøgelser. Ny indsigt i deiodinase polymorfisme kan fint forklare hvorfor behandlingen ikke giver samme resultat hos alle og hvorfor ikke alle væv reagerer ens på behandlingen.
49. Kansagra, SM, McCudden CR, Willis MS. The Challenges and Complexities of Thyroid Hormone Replacement. Lab Med;2010;41(6):229-348
50. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, Endert E, van Weert HC, Wiersinga WM. Combined Therapy with Levothyroxine and Liothyronine in Two Ratios, Compared with Levothyroxine Mono Therapy in Primary Hypothyroidism: A Double-Blind, Randomised, Controlled Clinical Trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2666-74
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15705921
Patienter foretrækker kombinationsbehandling med T4/T3 for monoterapi med T4.  Der er ikke fundet en tilfredsstillende forklaring på denne forskel ud fra ændringer I humør, træthed, trivsel og kognitive evner.
51. Pepper G, Casanova-Romero PY. Conversion to Armour Thyroid from Levothyroxine Improved Patient Satisfaction in the Treatment of Hypothyroidism Journal of Endocrinol Diab Obes 2014;2(3):1055 I vores undersøgelse fandt vi at 78% foretrak behandling med Thyroid fremfor behandling med Eltroxin/Euthyrox, det samme tal var 48% i en større befolkningsundersøgelse.
52. Celi, Francesco, et al, Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomised, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine versus Levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab, 2011;96(11):3466-74
http://press.endocrine.org/doi/10.1210/jc.2011-1329
Dette farmakologiske pilotforsøg viser at behandling af lavt stofskifte med Liothyronin er stort set uden bivirkninger, den giver øget vægttab og en forbedret lipid sammensætning i forhold til behandling med Eltroxin/Euthyrox”.
 53. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK. Desiccated Thyroid Extract Compared With Levothyroxine In The Treatment Of Hypothyroidism; A Randomised, Double-Blind, Cross-Over Study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(5):1982-90
http://www.ncbi.nlm.ni.gov/pubmed/23539727
 Behandling med tørret skjoldbruskkirtel ekstrakt (Thyroid) gav ikke en klar forbedret livskvalitet, men gav et mindre vægttab og knap halvdelen (48.6%) af undersøgelsens patienter foretrak ekstraktet fremfor Eltroxin/Euthyrox.
54. Saravanan P, et al. Psychological Well-Being in Patients on “Adequate” Doses of L-Thyroxine; Results of a Large, Controlled Community-Based Questionnaire Study. Clin Endocrinol (Oxf), 2002;57(5):577-85 Som den første, viser denne undersøgelse at patienter på T4 har en klart dårligere psykisk trivsel sammenholdt med en kontrolgruppe af samme køn og alder, dette på trods af normal TSH.

I lyset af hvor mange der er i behandling med Eltroxin/Euthyrox mener vi at denne, om end ikke store forskel, kan bidrage til en signifikant psykisk sygelighed hos mange.

55. Toft AD. T3/T4 Combination Therapy. Endocr Abstr 2002;3:S40
http://www.endocrine-abstracts.org/ea/0003/ea0003s40.htm
Men hos et stort mindretal af patienter opnår kun den ønskede trivsel hvis serum TSH supprimeres. Patienter der har fået lavt stofskifte efter behandling for thyrotoxikose og hvor TSH normaliseres med T4, stiger de mere i vægt end dem der ikke bliver hypothyroide. Resultater fra forsøg på rotter med lavt stofskifte tyder på, at der kun kan etableres euthyroide tilstande i alle væv ved kombinations-behandling. Patienter der gik fra langvarig moneterapi til tilsvarende kombinations-behandling klarede sig bedre I en række neuropsykologiske test. 

 Det ser ud til at ringen tilsyneladende sluttes for behandling af lavt stofskifte.

56. Bunevicius R, Kazanavicnius G, Zalenkevicius R, Prange AJ Jr. Effect of Thyroxine as compared with Thyroxine plus Triiodothyronine in Patients with Hypothyroidism. N Engl J Med 1999; 340: 424-29 Kognitive evner og stemningsleje fastlægges ud fra en række test. Ud af 17 test viste 6 en bedre eller tættere på normal score efter kombinations- behandling. Lignende ses ved test til angivelse afstemningsleje, ud af 15 viste 10 en klar forbedring efter behandling med både T4 og T3.
57. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarlov A, Faber J. Effect of Combination Therapy with Thyroxine (T4) and 3,5,3’-Triiodothyronine Versus T4 Mono Therapy in Patients with Hypothyroidism, A Double-Blind, Randomised Cross-Over Study. Eur J Endocrinol 2009;161(6):895-902
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=19666698
Sammenholdes scores for trivsel og depression for patienter på hhv. T4 mono terapi og på T4/T3 kombinations behandling ses en signifikant forskel i 7 ud af 11 tilfælde og peger på en positiv effekt af kombinations-behandlingen. 49% foretrak kombinations-behandling og 15% monoterapi.
58. Midgley JEM, Larisch R, Dietrich JW, Hoermann R. Variation in the Biochemical Response to L-Thyroxine Therapy and Relationship with Peripheral Thyroid Hormone Conversion Efficiency. Endocr Connect 2015;4(4):196-205.
http://www.endocrineconnections.org
Eltroxin/Euthyrox kan bryde den homeostatiske balance mellem FT3 og TSH; hos nogle patienter ses et fuldt supprimeret TSH uden samtidig stigning i FT3. Det biokemiske respons på Eltroxin/Euthyrox reguleres derfor i omdannelse af T4. Måling af FT3 kan være oplagt og stigning i dosering af Eltroxin/Euthyrox kan I nogle tilfælde have begrænset effekt. 

Vores undersøgelse af den homeostatiske regulering, som understøttes af uafhængige teoretiske modeller, sår tvivl om hvor selvreguleret og sikkert Eltroxin/Euthyrox sikrer vævene T3, samtidig opfordrer vi til videre undersøgelse af dette vigtige emne.”

 59. Gullo D, Latina A, Fresca F, Moi RL, Pellegritti G, Vignerv R. Levothyroxine Monotherapy Cannot Guarantee Euthyroididsm in all Athyreotic Patients. PLoS One 2011;6(8):e22552.
http://journals.plos.org/;oosone/article?id=10.137/journal.pone.0022552
FT4 ligger signifikant højere og FT3 signifikant lavere (p<.001 i begge tilfælde) hos patienter uden skjoldbruskkirtel i behandling med Eltroxin/Euthyrox end hos en euthyroid kontrolgruppe.15,2% af de behandlede patienter FT3 og 7,2% havde højere serum FT4 end kontrolgruppen. Det kan være påkrævet med en mere fysiologisk behandling end ren T4 for nogle lavt stofskifte-patienter.
60. Hoermann R, Midgley JEM, Giacobine A, Eckl WA, Wahl HG, Dietrich JW, Larisch R. Homeostatic Equilibria Between Free Hormones And Pituitary Thyrotropin Are Modulated By Various Influences Including Age, Body Mass Index And Treatment. Clin Endocrinol (Oxf), 2014;81(60):907-15  Her undersøges en gruppe patienter med ikke- hypothyroid autoimmun thyroiditis. Patienter i behandling med T4 havde lavere TSH og højere FT4, men signifikant lavere FT3 niveauer, end patienter, der ikke blev behandlet.
61. Hennemann G, Docter R, Visser TJ, Postema PT, Krenning EP. Thyroxine plus Low-Dose, Slow-Release Triiodothyronine Replacement in Hypothyroidism: Proof of Principle. Thyroid 2004;14(4):271-5
http://www.ncbi.nih.gov/pubmed/15142360
Undersøgelse af hypothyroide rotter viser, at kun når T4 og T3 indgives i rette forhold, dvs. det forhold hvormed de udskilles fra rotters skjoldbruskkirtler, normaliseres værdierne i alle organer. Behandling udelukkende med T4 giver et skævt T4/T3 forhold i serum. Det er vel muligt, at der ikke opnås euthyroide tilstande på vævs niveau i mange organer hos mennesker, idet mennesker og rotters omsætning af T4 på mange punkter er ens. I denne undersøgelse har vi vist en klar forbedring af serum værdier for T4, T3, T4/T3 og TSH ved behandling med T4 og depot T3. Forbedringerne overstiger langt hvad der ses alene ved behandling med T4.
62. Liewendahl K, Helenius T, Lamberg BA, Mahonen H, Wagar G. Free Thyroxine, Free Triiodothyronine, and Thyrotropin Concentrations in Hypothyroid and Thyroid Carcinoma Patients Receiving Thyroxine Therapy. Acta Endocrinole (Copenh), 1987;116(3):418-24  41 ud af 56 opererede cancerpatienter med lavt stofskifte (i snit fik de 214 mikrogram/dag T4) viste forhøjet FT4, mens FT3 kun var forhøjet hos én patient. Der sås store forskelle i de gennemsnitlige FT4 værdier for hhv. patienter med lavt stofskifte og kræftopererede. Forskellen i gennemsnitlige FT3 værdier var derimod lille, hvilket tyder på at konverteringen fra T4 til T3 i de perifere væv falder når FT4 øges. Som eneste test er serum TSH derfor ikke specielt velegnet til monitorering af behandling ved primær hypothyreose.
63. Geregen B, McAninch EA, Ribeiro MO, Bianco AC. Scope and Limitations of Iodothyronine Deiodinases in Hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2015;11: 642-52 Behandling af lavt stofskifte med T4 alene blev tidligere betragtet som velegnet, idet deiodinaser antoges at sikre omdannelsen til T3. Nu er der rejst tvivl om disse enzymers rolle, de har vist sig ikke altid at normalisere serum niveauer af T3 og i mangelfuld fjernelse af lavt stofskifte symptomer.
64. McAnninch AE, Bianco AC. New Insights into the Variable Effectiveness of Levothyroxine Mono Therapy for Hypothyroidism. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(10):756-8
www.thelancet.com/pdfs/journals/landia/PIIS2213-8587(15)00325-3.pdf
 Det ligger nu klart hvorfor nogle patienter med normal TSH ikke omdanner nok indtaget T4 til T3 og det er vigtigt med nye undersøgelser der afklarer den kliniske betydning af lavt T3 og af et højt forhold mellem T4 ogT3. Der er samtidig behov for store undersøgelser til belysning af hvorvidt bærere af ThrS92Ala D2 polymorfismen har deres helt egen respons på kombinations-behandling
65. Wiersinga W, Duntas L, Fadayev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1(2):55-71 Nogle patienter kan ikke konvertere indtaget T4 til T3 i tilstrækkelig grad. Her kan den utilstrækkelige produktion af T3 i perifere væv ikke kompenseres af øgning af T4 øget dosering af T4. Hypofysens udskillelse af TSH afspejler ikke nødvendigvis forholdene I de forskellige væv. Måles der alene på TSH i serum er det ikke sikkert der behandles med optimale doser. Teoretisk set bør behandlingen ikke blot sikre et normalt TSH men stile mod at normalisere FT4, FT3, og forholdet mellem de 2 værdier.
66. Panicker V, Saravanen P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling T, Dayan CM. Common Variation in the DIO2 Gene Predicts Baseline Psychological Well-Being and Response to Combination Thyroxine Plus Triiodothyronine Therapy in Hypothyroid Patients. J Clin Endovrinol Metab, 2009;94(5):1623-9
http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2008-1301
 
67. Zhu L, Gao C, Wang X, Qi D, Zhang Y, Li M, Liu W, Hao P.Relationship of Serum Free T3 with the Coronary Artery Calcification and Major Adverse Cardiac Events in Patients with Suspected Coronary Artery Disease. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2014;42(12):1017-21 Hos patienter hvor der er mistanke om hjerte karsygdomme ses både en sammenhæng mellem niveauet af FT3 og åreforkalkning og med risikoen for hjertesvigt. Lave niveauer af FT3 betragtes som en vigtig risikofaktor for både åreforkalkning og hjertesvigt. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24708095
 68. Zhang Y, Chang Y, Ryu S, Cho J, Lee WY, Rhee EJ, Kwon MJ, Pastor-Barriuso R, Rampal S, Han WK, Shin H, Guallar E. Thyroid Hormones and Mortality Risk in Euthyroid Individuals: The Kangbuk Samsung Health Study. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(7):2467-76. En stor befolkningsundersøgelse af euthyroide mænd og kvinder viste omvendt proportionalitet mellem FT4 og FT3 indenfor normal området og samlet dødelighed samt med kræft dødelighed, her sås en særlig tæt sammenhæng med leverkræft.
 69. Sawin CT, Horseman JM, Chopra IJ. The Comparative Effect of T4 and T3 on the TSH Response to TRH in Young Men. J Clin Endocrine Metab 1977;44(2):273-8 Anvender vi en standard-afvigelse på 50% for de 2 T3 doseringer (37 mug/day), kan det beregnes at oral T3 er 3.3 gange stærkere end oral T4, hvilket er I fin overensstemmelse med det der tidligere er fastsat ud fra ændring i kropstempetratur.
70. Celi FS, Zemskova M, Linderman JD, Babar NI, Skarulis MC, Csako G, Wesley R, Costello R, Penzak SR, Pucino F. The Pharmacodynamic Equivalence Of Levothyroxine and Liothyronine: A Randomised, Double Blind, Cross-Over Study In Thyroidectomised Patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:709-715.  
71. Jonklaas J, Burman KD. Daily Administration of Short Acting Liothyronine is Associated with Significant Triiodothyronine Excursions and Fails to Alter Thyroid-Responsive Parameters. Thyroid 2016:thy.2015.0629.
72. Saravanan P, Siddique H, Simmons DJ, Greenwood R, Dayan CM. Twenty-four Hour Hormone Profiles of TSH, Free T3 and Free T4 in Hypothyroid Patients on Combined T3/T4 therapy Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007(4);115:261-67
73. Senese R, Cioffi F, de Lange P, Goglia F. Thyroid: Biological Actions of “Nonclassical” Thyroid Hormones. J Endocrinol 2014;221:R1-12
74. Dietrich JW, Müller P, Schiedat F, Schlömicher M, Strauch J, Chatzitomaris A, et al.. Nonthyroidal Illness Syndrome in Cardiac Illness Involves Elevated Concentrations of 3,5-Diiodothyronine and Correlates with Atrial Remodeling. Eur Thyroid J 2015;4:129-37
75. Boonen E, Van den Berghe G. Endocrine Responses to Critical Illness: Novel Insights And Therapeutic Implications. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1569-82
76. Maia AL, Goemann IM, Meyer ELS, Wajner SM. Type 1 Iodothyronine Deiodinase in Human Physiology and Disease: Deiodinases: the Balance of Thyroid Hormone. J Endocrinol 2011(5);209:283-97
77. Chopra IJ. A study of Extrathyroidal Conversion of Thyroxine (T4) to 3,3’,5-Triiodothyronine (T3) in Vitro. Endocrinology101:453-63
Schwartz ET, Holtorf, K. Hormones in Wellness and Disease Prevention: Common Practices, Current State of the Evidence, and Questions for the Future. Prim Care Clin Office Pract 2008;35 669-705. T3 and Reverse T3 Dominance.
79. Shimon I, Cohen O. Lubetsky A. Olchovsky D. hyrotropin Suppression by Thyroid Hormone Replacement Is Correlated With Thyroxine Level Normalization In Central Hypothyroidism. Thyroid 2002;12(9);823-7 Plottes målinger af TSH over FT4 ses en lineær sammenhæng. Plottes værdierne for 6 lavt stofskifte patienter med hypofyse-insufficiens, vil de give 6 forskellige sammenhænge. Behandling der undertrykker TSH til under 1 mU/L kan forvente at skabe en euthyroid tilstand for patienten i 92% af tilfældene, ligger TSH over 1 mU/L (p< .0001) er tallet 34%. 

TSH ligger oftest normalt ved hypofyseinsufficiens og falder ved hormonbehandling, det samme sker ved skjoldbruskkirtel-insufficiens, her er faldet i TSH endnu mere markant.  Ved underbehandling kan TSH være forhøjet, dosering kan øges.

80. Igor D, Duffy MJ, McKenna TJ. TSH as an Index of L-Thyroxine Replacement and Suppression Therapy. Ir J Med Sci 1992;161(12):684-6 Undertrykt TSH ses samtidig med forhøjet FT4 hos 37.5% af patienterne og med normale FT4 værdier for 62.5%
81. Ito M, Miyauchi A, Morita S, Kudo T, Nishihara E, Kihara M, et al. TSH-Suppressive Doses of Levothyroxine are Required to Achieve Preoperative Native Serum Triiodothyronine Levels In Patients who Have Undergone Total Thyroidectomy. Eur J Endocrinol 2012;167:373-78 Vores undersøgelse har vist det er nødvendigt at undertrykke TSH moderat med T4 før fjernelse af skjoldbruskkirtlen for at sikre rette niveauer af T3 I serum efter operationen.
82. Appetecchia M. Effects On Bone Mineral Density by Treatment of Benign Nodular Goitre with Mildly Suppressive Doses of L-Thyroxine in a Cohort Women Study. Horm Res 2005;64(6):293-8  Vores undersøgelse viser at let undertrykt TSH ved T4 behandling ikke påvirker knogletætheden negativt hos kvinder uanset om de er før eller efter overgangsalderen. Behandlingen mindsker knudestørrelsen lige så effektivt, som T4 doser der bragte TSH ned på eller under hvad prøverne mindst kan måle.
83. Bauer DC, Nevitt MC, Ettinger B, Stone K. Low Thyrotropin Levels are not Associated with Bone Loss in Older Women: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(9):2931-6  Vi fandt ikke belæg for at forbinde lavt TSH med for høje koncentrationer af stofskifte-hormoner, lav knogletæthed eller accelereret tab af knogle masse hos ældre kvinder.
84. Fujiyama K, et al. Suppressive Doses of Thyroxine Do Not Accelerate Age-Related Bone Loss In Late Postmenopausal Women. Thyroid, 1995;5(1):13-7. Der var ingen forskel i knogle-metaboliske markører og forekomsten af vertebral deformitet mellem grupperne. Disse potentielle og tværsnitsdata tyder på, at langvarig levothyroxin (T4) behandling med undertrykkende doser ingen væsentlige negative virkninger på knogler.
85. Schneider R, Reiners C. The Effect of Levothyroxine Therapy on Bone Mineral Density: A Systematic Review of the Literature. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004;111(8):455-70 Ud af 63 undersøgelser, viste de 31 ingen effekt af levothyroxin på knogletætheden, 23 viste en delvis positiv eller negativ effekt mens de 9 påviste entydige negative virkninger. Der sås ingen klar sammenhæng mellem dosis og effekt. Det tyder på knogletætheden mindskes mest på udsatte steder og mindre blandt unge, mænd og kvinder før overgangsalderen. Effekten var mest udtalt blandt kvinder efter overgangsalderen, men ikke entydig. En grund til de ikke entydige svar er at årsagen til sygdommen og sværhedsgraden af sygdommen spiller ind, en anden grund er at undersøgelserne var for forskellige til at de direkte kunne sammenlignes. Samlet set er undersøgelserne begrænsede i størrelse og i kvalitet og giver et utilstrækkeligt billede af levothyroxins indvirkning på knogletætheden.
86. Grant DJ, McMurdo ME, Mole PA, Paterson CR, Davies RR. Suppressed TSH Levels Secondary to Thyroxine Replacement Therapy are not Associated with Osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;39(5):529-33. Blandt denne gruppe af patienter så vi kun et mindre fald I knogletætheden som følge af T4. Det er usandsynligt at faldet er klinisk signifikant og bør ikke være årsag til at dosis sænkes for klinisk euthyroide patienter.
87. Lindner, H.
http://hormonerestoration.com/files/ThyroidPMD.pdf
Medicinen Thyroid forårsager ikke knogletab, Thyroid øger simpelthen stofskiftet og dermed hastigheden af den aktuelle knogledannelse eller knogletab. De fleste ældre kvinder har knogletab på grund af deres kombinerede DHEA, D vitamin, og væksthormon mangler. Løsningen er ikke livslangt lavt stofskifte, men korrektion af andre mangler.
88. Bassett JHD, Williams GR. Role of Thyroid Hormones in Skeletal Development and Bone Maintenance. Endocr Rev 2016;Feb:er20151106.
89. Fröhlich E, Wahl R: Mechanisms iIn Endocrinology: Impact of Isolated TSH Levels in and out of Normal Range on Different Tissues. Eur J Endocrinol 2015;174:R29-41.
90. Jin J, Allemang MT,McHenry CR. Levothyroxine Replacement Dosage Determination after Thyroidectomy. Am J Surg 2013 205 360-63 discussion 363-64
91. Ojomo KA, Schneider DF, Reiher AE, Lai N, Schaefer S, Chen H, Sippel RS. Using Body Mass Index to Predict Optimal Thyroid Dosing after Thyroidectomy. J Am Coll Surg 2013;216:454-60
92. Di Donna V, Santoro MG, de Waure C, Ricciato MP, Paragliola RM, Pontecorvi A, Corsello SM. A New Strategy to Estimate Levothyroxine Requirement After Total Thyroidectomy for Benign Thyroid Disease. Thyroid 2014;24:1759-64
93. Abdalla S M, Bianco AC. Defending Plasma T3 is a Biological Priority. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;81(5):633-41
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699302/
Selvom monoterapi med levothyroxin er standard for medicinering af lavt stofskifte, er det ikke alle patienter der normaliseres i T3 niveauerne. Der er mange fortalere for kombinations-behandling med levothyroxin og Liothyronin. Dette kunne være relevant for et betydeligt antal patienter, der forbliver symptomatiske på monoterapi med levothyroxin trods normalisering af serum TSH-niveauer. 

“Er patienten ikke I behandling ses en direkte sammenhæng mellem deiodinase aktiviteten og TSH. Deiodinase aktiviteten ændrede sig og sammenhængen med TSH forsvandt med stigende dosering af T4. 95% konfidens intervallet for FT3 og FT4, fastlagt ved veldefinerede TSH koncentrationer, ændrede sig markant for patienter i monoterapi vs. ikke behandlede patienter. Det var ofte nødvendigt at øge dosis for at sikre at FT3 falder inde for reference værdierne.

94. Tamer G, Arik S, Tamer I, Coksert D. Relative Vitamin D Insufficiency in Hashimoto’s Thyroiditis. Thyroid. 2011;21:891-96
95. Zimmermann MB, Köhrle J. The Impact of Iron and Selenium Deficiencies on Iodine and Thyroid Metabolism: Biochemistry and Relevance to Public Health. Thyroid 2002;12: 867-78
96. Vitamin D Council:
http://www.vitamindcouncil.org/about-vitamin-d/testing-for-vitamin-d/?gclid=CIynofnx1MwCFQmqaQodqMEMvQ
97. Peyrin-Biroulet L, Williet N, Cacoub P. Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Iron Deficiency Across Indications: A Systematic Review. Am J Clin Nutr 2015;102(6):1585-94
98. Solomon LR . Cobalamin-Responsive Disorders in the Ambulatory Care Setting: Unreliability of Cobalamin, Methylmalonic Acid, and Homocysteine Testing. Blood 2015;105: 978-85
99. Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and Drugs Interfering with Thyroxine Absorption. Best Practice & Research. J Clin Endocrinol Metab 2009;23:781-92
100. Kahaly GJ. Polyglandular Autoimmune Syndromes. Europ J Endocrinol 2009;161:11-20
101. Chaker L et al.: Study Links Low Thyroid Function to Greater Odds of Type 2 Diabetes | Endocrine Society. 98th Annual Meeting of the American Endocrine Society 2016;4;1-3 (Abstract).